类风湿性关节炎的肾脏并发症
类风湿性关节炎是一种主要累及关节的系统性疾病，但肾功能不全或肾损害也是一种相对常见的临床表现。不妨先来看看以下 2020 年 10 月 Odler B 等发表于 Kidney International 杂志中的一则案例 [1]。
病例故事
49 岁男性在 2 年前因典型手、腕关节症状和影像学病变而被诊断为血清学阴性的类风湿性关节炎，当时抗核抗体和抗双链 DNA 抗体呈阴性。
患者接受来氟米特和依那西普（3 剂）治疗，2 个月后接受单剂阿达木单抗。患者仅有疲劳、小腿疼痛，未服用任何肾毒性药物。医生查体发现血压升高（190/110 mmHg）和眶周水肿。
血液检查：血肌酐由 22 月前的 76.9 μmol/l 升高至 183.0 μmol/l，血红蛋白降至 11.6 g/dl，白蛋白 29.6 g/l。血小板计数和结合珠蛋白水平正常，无裂片红细胞。LDH 和 C 反应蛋白水平稍升高。
抗核抗体轻度升高。抗 DFS70 抗体、ANCA、抗 GBM 抗体、抗 I 型血小板反应蛋白 7A 域抗体 IgG、C3、C4、CH50 水平以及 HIV 抗体、乙肝和丙肝病毒抗体、ACE 和冷球蛋白未见异常。血清电泳显示 a1 球蛋白轻度升高。λ 和 κ 游离轻链升高，但两者比值正常。
其他检查：尿白蛋白肌酐比为 5 g/g。肾脏超声示肾乳头低回声，双侧肾脏大小正常，无尿路梗阻或动静脉血栓形成的征象。胸部 CT 示双侧多发肺门和纵隔淋巴结肿大，伴有多发边界清晰的肺部结节。支气管内超声引导下细针穿刺活检未见明显异常。
后续纵隔镜活检结果符合类上皮细胞样肉芽性淋巴结炎。最终肾活检证实为弥漫增生性肾炎合并新月体肾炎。
类风湿性关节炎与肾脏并发症
肾脏是类风湿性关节炎患者出现并发症的常见「发源地」，据文献中报道，5-50% 的类风湿性关节炎患者存在肾功能不全。
类风湿性关节炎所致的肾功能不全与年龄、高血压、冠状动脉评分（SCORE 公式）等心血管危险因素有关，但肾功能不全与疾病活动度或严重程度无关 [2-3]。
肾脏受累不仅体现在血肌酐水平的升高，也包括蛋白尿和/或血尿、非感染性白细胞尿等尿液分析指标异常。
在一项研究中，在 129 例平均病程为 9.5±7.6 年的类风湿性关节炎患者中，血肌酐异常者约占 18.6%，蛋白尿、血尿和非感染性白细胞尿的患者分别占 16%、17% 和 20%。以 aMDRD 公式计算的 GFR，在尿液分析提示有肾损害的患者中，慢性肾脏病 1 期、2 期和 3 期的比例分别为 11.3%，20.0%、15.0%[4]。
在 Couderc M 等开展的另一项更大样本量的研究显示，在 931 例类风湿性关节炎患者（女性占 79.6%）中，平均年龄 57.8 岁，平均病程 11.1 年。8.8% 的 eGFR< 60 ml/min/1.73m2，9% 有蛋白尿 [2]。
对于早期类风湿性关节炎患者而言，在 42 个月的观察期内，7% 出现持续性蛋白尿，6% 出现血肌酐升高伴或不伴蛋白尿 [5]。
此外，对于随访前 eGFR ＞60 ml/min/1.73m2 的类风湿性关节炎患者，在平均 89 个月的随访期内，14% 将出现 eGFR< 60 ml/min/1.73m2 和/或蛋白尿持续 3 个月阳性（即满足慢性肾脏病的时间标准），且 C 反应蛋白持续升高是发生慢性肾脏病的独立预测因子（HR 3.00，95%CI：1.23-8.53），提示持续性炎症反应可能是类风湿性关节炎并发慢性肾脏病的实验室标志 [6]。
类风湿性关节炎引起肾脏并发症的原因
系膜增生性肾小球肾炎是类风湿性关节炎相关肾病最常见的病理类型，其他类型包括膜性肾小球肾炎、快速进展性肾小球肾炎、IgA 肾炎、微小病变肾病、局灶增生性肾小球肾炎、间质性肾炎和继发性肾淀粉样变。
对于类风湿性关节炎并发的肾病综合征，继发性肾淀粉样变曾是最常见的原因，但目前较为少见 [7]。
此外，类风湿性关节炎相关肾病的潜在病因主要包括药物性肾病，与后者相关的药物包括非甾体抗炎药、青霉胺、环孢素和甲氨蝶呤（MTX）等 DMARDs 以及 TNF-α 抑制剂 [1]。
值得一提的是，类风湿性关节炎引起的急性肾损伤较少见，但当两者同时出现时，应警惕合并其他结缔组织病的可能。例如，Marszałek A 等曾报道一例有类风湿性关节炎病史的 40 岁女性，患者突发严重高血压，肾功能迅速恶化伴少尿，肾活检病理提示为硬皮病肾危象 [8]。
甲氨蝶呤与类风湿性关节炎的肾脏并发症
作为类风湿性关节炎的基础治疗药物，甲氨蝶呤主要经肝代谢和通过尿液排出。
2020 年发表的一项纳入 120 例类风湿性关节炎伴肾功能不全患者（eGFR 中位数为 52.1 ml/min/1.73m2）的研究显示，患者接受甲氨蝶呤治疗后约有 29.2% 发生药物毒性反应，其中肾毒性占 5.8%（7/120）[9]。
值得注意的是，与未使用羟氯喹的患者相比，新诊断的类风湿性关节炎患者使用羟氯喹并发慢性肾脏病的的风险降低 36%。羟氯喹这种对这类患者的肾脏保护作用也适用于同时服用甲氨蝶呤的患者 [9-10]。
综上所述，类风湿性关节炎患者并发慢性肾脏病或肾损害的风险不低，提示在其随访过程中应注意监测尿常规和肾功能。除了类风湿性关节炎本身可累及肾脏，肾脏并发症也与甲氨蝶呤等常用治疗药物相关。
参考文献：
[1] Odler B, Flick H, Pollheimer MJ, Goritschan A, Rosenkranz AR, Eller K. The Case | Glomerulonephritis in a patient with rheumatoid arthritis. Kidney Int. 2020 Oct;98(4):1057-1058. doi: 10.1016/j.kint.2020.05.010. PMID: 32998801.
[2] Couderc M, Tatar Z, Pereira B, Tiple A, Gilson M, Fautrel B, Pouplin S, Dernis E, Gossec L, Gaujoux-Viala C, Soubrier M, Dougados M. Prevalence of Renal Impairment in Patients With Rheumatoid Arthritis: Results From a Cross-Sectional Multicenter Study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016 May;68(5):638-44. doi: 10.1002/acr.22713. PMID: 26314697.
[3] Anna R , Zbigniew N , Witold T . Renal involvement in rheumatoid arthritis[J]. Reumatologia, 2014, 5(5):311-318.
[4] Karie S, Gandjbakhch F, Janus N, Launay-Vacher V, Rozenberg S, Mai Ba CU, Bourgeois P, Deray G. Kidney disease in RA patients: prevalence and implication on RA-related drugs management: the MATRIX study. Rheumatology (Oxford). 2008 Mar;47(3):350-4. doi: 10.1093/rheumatology/kem370. Epub 2008 Jan 31. PMID: 18238787.
[5] Koseki Y, Terai C, Moriguchi M, Uesato M, Kamatani N: A prospective study of renal disease in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001, 60:327-331.
[6] Kochi M, Kohagura K, Shiohira Y, Iseki K, Ohya Y. Inflammation as a Risk of Developing Chronic Kidney Disease in Rheumatoid Arthritis. PLoS One. 2016 Aug 18;11(8):e0160225. doi: 10.1371/journal.pone.0160225. PMID: 27537204; PMCID: PMC4990299.
[7] Anders HJ, Vielhauer V. Renal co-morbidity in patients with rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2011 Jun 29;13(3):222. doi: 10.1186/ar3256. PMID: 21722341; PMCID: PMC3218868.
[8] Marszałek A, Skoczylas-Makowska N, Kardymowicz A, Manitius J. Patient with rheumatoid arthritis and acute renal failure: a case report and review of literature. Pol J Pathol. 2010;61(4):229-33. PMID: 21290347.
[9] Lee JS, Oh JS, Kim YG, Lee CK, Yoo B, Hong S. Methotrexate-related toxicity in patients with rheumatoid arthritis and renal dysfunction. Rheumatol Int. 2020 May;40(5):765-770. doi: 10.1007/s00296-020-04547-y. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32170389.
[10] Wu CL, Chang CC, Kor CT, Yang TH, Chiu PF, Tarng DC, Hsu CC. Hydroxychloroquine Use and Risk of CKD in Patients with Rheumatoid Arthritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2018 May 7;13(5):702-709. doi: 10.2215/CJN.11781017. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29661770; PMCID: PMC5969483.