32周先兆早产孕妇，保胎治疗过程中突发肺水肿！原因竟是...
作者：王雪
所在单位：吉林省妇幼保健院
写在前面：由于各级医院主客观条件的差距，病人情况的不同，在临床的具体操作上可能会有一定的区别。因此，在平台上分享的病例只做为个人经验分享，各位医生请结合医院和个人情况进行参考。
病例回顾
患者，女，25 岁，因“孕32+2周，先兆早产”于11月7日11时入院，入院后，行胎儿彩超提示:单活胎，胎儿孕周相当于32+1周，孕妇宫颈管扩张，行宫颈内口探查术示宫口1cm。给予硫酸镁静滴保胎治疗，11月8日9时，患者仍有不规律宫缩，改用盐酸利托君静滴抑制宫缩及地塞米松促胎肺成熟，予以心电监护监测4h，未诉心慌胸闷等不适。患者起始剂量以5滴/分缓慢滴注，逐渐增加至20滴/分静滴，患者宫缩症状缓解，患者以20滴/分静滴持续静滴。于11月10日11时，患者诉胸闷不适，呼吸困难，无法平卧，无咳嗽咳痰等情况，立即停用盐酸利托君，予以心电监护及氧气吸入，心电监护提示SpO2 86%～88%，BP131/70mmHg，HR108bpm。急查血气分析为:酸碱度7．403，二氧化碳分压28．5mmHg↓，氧分压50．6mmHg↓，实际碳酸氢根17．0mmol/L↓，标准碳酸氢根19．3mmol/L↓，二氧化碳总量16.3mmol/L↓，氧饱和度85.9%↓，床边心脏超声未见明显异常，床边B超提示:双侧胸腔积液。临床诊断：肺水肿。行紧急剖宫产手术。患者转ICU治疗，抗感染，限制液体摄入，保护脏器功能及营养支持对症治疗，患者病情趋于稳定，于17日康复出院。
病例分析
该患者发生肺水肿的时间及其病情发生发展符合盐酸利托君严重不良反应的描述。据文献报道[1]，硫酸镁和盐酸利托君联合使用容易诱发心血管反应。该患者应用盐酸利托君同时应用地塞米松，盐酸利托君说明书中明确说明：同时使用皮质类激素可能导致肺水肿。该患者的严重不良反应很可能是3种药物作用相互叠加导致的。
盐酸利托君，是目前临床首选的宫缩抑制剂。盐酸利托君有效成分是盐酸苄羟麻黄碱，是β2受体激动剂，高选择性与子宫平滑肌细胞膜受体结合，抑制钙的释放，降低细胞内钙离子浓度，直接抑制肌球蛋白轻链磷酸根转移酶活化导致的环腺苷酸酶介导的磷酸化，使子宫松弛从而抑制子宫肌肉收缩［2]。
在先兆早产的治疗中，使用宫缩抑制剂抑制宫缩，目的为尽量延长孕龄48h以上，为促胎肺成熟赢得时间。目前临床上不乏小孕周的先兆早产或先兆晚期流产病例，有些需要长时间的保胎治疗，而长时间应用盐酸利托君的安全性问题，值得关注。本文对盐酸利托君的不良反应及其预防措施进行归纳整理，希望对临床医生提供参考。
盐酸利托君的不良反应
1
心跳速率增加
最常见的是孕妇和胎儿心跳速率增加，临床表现为心悸、胸闷、气急、胸痛等，是盐酸利托君选择性刺激心肌平滑肌肾上腺受体对心脏的刺激引起，可以作为盐酸利托君保胎起效的标志［3]。对健康孕妇心跳速率宜避免超过140次/min。研究表明，孕妇心率与盐酸利托君剂量呈正相关关系，在用药初期这种现象非常明显，但随着用药剂量的增加，孕妇心率逐渐稳定甚至下降的趋势即减敏现象［4]。
防治措施
避免患者在用药期间因出现心悸等不良反应而产生不必要的恐慌。对出现心率增快引起胸闷、心悸患者予及时适当减小用药滴速(但应能有效的抑制宫缩)，吸氧、左侧卧位处理后多数患者能耐受，对不能耐受者应予停药，真正需要停药的仅有3.3%。
2
肺水肿
β受体兴奋剂类药物(盐酸利托君、特布他林等)用于抗早产治疗可造成孕妇急性肺水肿,同时伴有感染的孕妇发生肺水肿的风险(21%)较无感染者(1%)明显增高。国外报道羟苄羟麻黄碱相关的急性肺水肿发生率为0%～15%。Hankins 等报道羟苄羟麻黄碱相关的急性肺水肿发生率高达9%。其发病机理尚不完全清楚，考虑与多因素相关，并以非心源性肺水肿为主。肾上腺素β受体激动剂激活肾素－血管紧张素系统，引起水钠潴留，用药24～48h达容量负荷，同时增加肺毛细血管通透性、异常心率、心肌缺血。国内对羟苄羟麻黄碱相关的急性肺水肿有个案报道［5]。
防治措施
发生盐酸利托君所致肺水肿的孕妇应尽早停药，同时限制液体入量，给予利尿剂、吸氧等措施。用药期间液体入量应<2500ml/d，多胎孕妇的液体入量应更少，避免联合应用硫酸镁和皮质激素而增加肺水肿的发生率。严密监测心功能状况，早期发现心功能不全并予及时处理，是提高使用安全性的重要措施［6]。
3
代谢系统异常
胰腺、肝脏、脂肪组织存在β受体,β受体兴奋可使胰岛素、血糖、脂肪酸水平升高,有可能导致酮症酸中毒。盐酸利托君促进糖原分解，导致孕妇血糖升高。血糖升高可伴随一过性血钾降低。这可能与β2受体激动剂与β2受体结合后使细胞内环磷酸腺苷浓度升高，激活钠钾三磷腺苷酶，促进钾重吸收，导致细胞外钾暂时流入细胞内有关。
防治措施
用药期间定期检测血糖及电解质、肝功能等，因其可影响肝糖原、肌糖原分解造成血糖升高，对于这种非糖尿病患者因用药引起的一过性增高多可不予特殊处理。予动态观察。必要时停药，如出现糖耐量异常可按妊娠合并糖尿病方法治疗。在临床处理过程中发现将利托君改加入0.9％生理盐水500mL静脉滴注后血糖增高现象大大降低。
4
粒细胞减少[7]
Yasuda等报道1例29岁初产妇妊娠24周因出现“轻度子宫收缩”静脉滴注盐酸利托君(100-200μg/min)导致了粒细胞减少症。盐酸利托君致中性粒细胞减少症与免疫介导的毒性反应与骨髓抑制有关，妊娠期免疫功能的改变可影响机体对病原体的清除，增加感染的严重程度，且部分早产原因为绒毛膜羊膜炎，长期使用盐酸利托君造成的中性粒细胞减少使母儿均面临严重感染的风险。
防治措施
用药前应检测血常规及感染指标，怀疑绒毛膜羊膜炎的患者应避免应用盐酸利托君抑制宫缩。孕妇出现严重粒细胞减少时应立即停药,必要时应使用粒细胞集落刺激因子。
5
对胎儿的不良影响
盐酸利托君可以通过胎盘屏障，故对胎儿也可产生影响。Okumus等报道2例静脉应用盐酸利托君的孕妇所生的新生儿均出现短暂的中性粒细胞减少。盐酸利托君致新生儿中性粒细胞减少的确切机制尚不明确，很可能与非剂量相关免疫介导的毒性反应有关。此外，盐酸利托君可使孕妇血糖升高，造成胎儿血糖波动，刺激胎儿胰岛素分泌，使胎儿体内糖、蛋白合成增强，脂肪分解减少，致胎儿过度生长。Jauy等发现60例静脉滴注盐酸利托君抗早产的孕妇中有24例(40%)出现胎儿心动过速。有文献报道盐酸利托君可改变胎盘血流和胎儿脑血流量，选择性地影响左心室，胚胎期暴露于盐酸利托君的婴儿超声心动图检查可见不对称性室间隔肥厚。盐酸利托君可导致新生儿高胰岛素血症和低血糖反应。此外,孕妇长期使用盐酸利托君保胎与新生儿脑瘫的发生相关。
防治措施
对母亲曾应用过盐酸利托君的新生儿必要时应做超声心动检查进行心脏功能评价。对反应低下、多汗、苍白、阵发性发绀、嗜睡喂养困难等有低血糖症状的新生儿应在出生30min内进行血糖筛查，随后3h复查1次，至少筛查2次，且应尽早开始母乳喂养或配方奶喂养。
6
其他
少数孕妇在应用盐酸利托君过程中出现恶心呕吐,停药后可消失。Jaju等报道60例静脉滴注盐酸利托君抗早产的孕妇中有6例(10%)出现恶心、呕吐,减慢静脉滴注速度,给予抗酸、止吐药后均康复。低血钾多为一过性,无需治疗。如果出现心电图改变应考虑给予补钾治疗。此外，还有盐酸利托君引起的横纹肌溶解、腮腺炎、急性泛发性发疹性脓疱病等个案报道，应当引起临床的重视。
虽然盐酸利托君为目前治疗早产有效的药物，但因其存在潜在的危险性，必须严格掌握其适应证和禁忌证。首先要明确诊断，辨别宫缩是否因先兆早产或早产所致，或因精神心理因素所致，如为后者则不需要抑制宫缩治疗。可通过阴道超声观察宫颈管及内口变化，和宫颈管粘液检测胎儿纤维连接蛋白(fFN)或胰岛素样生长因子进行早产预测，决定是否需要用药。使用之前常规行心电图检查，用药的孕周一般为20-34周。对于分娩前有任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落、子痫及严重的先兆子痫、绒毛膜羊膜炎、孕妇有心脏病及危及心脏功能的情况、甲状腺功能亢进、未控制的糖尿病、重度高血压及低血容量患者禁止应用。
参考文献：
[1] 孙文辉, 王鹏. 盐酸利托君[J]. 中国新药杂志, 2007, 16(3):255-255.
[2] Yajun Y。Nakayama T．Effectiveness and safety of ritodrine hydrochl02ride for the treatment of P reterm labour：a systematic review［J]．Phar2macoep idemiol Drug Saf．2006，15：813．
[3] 朱彦靠. 盐酸利托君治疗先兆早产中出现的不良反应[J]. 海峡药学, 2011.
[4] 魏华莉, 杨蓓, 刘亚静. 长时间应用盐酸利托君保胎三例安全性分析[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2012, 006(008):2264-2265.
[5] 吴琳琳, 李智泉, 涂新枝,等. 羟苄羟麻黄碱联合用药诱发急性肺水肿的临床分析[J]. 中国妇幼保健, 2012, 27(021):3342-3346.
[6] 饶群仙, 张建平. 注意长时间使用羟苄羟麻黄碱对心功能的影响[J]. 中国处方药, 2007, 000(002):70-71.
[7] 包春荣, 余自成. 盐酸利托君预防早产的不良反应及防治措施[J]. 药物不良反应杂志, 2015(4):287-290.
作者介绍
王雪
吉林省妇幼保健院
临床药师，职称：主管药师，擅长抗感染专业及妇产科药学专业。
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