罗沙司他
罗沙司他，12月18日中国全球首发上市，批准用于慢性肾脏病（CKD）透析患者的贫血治疗，包括血液透析和腹膜透析患者。在年底这样的重磅消息不断刷新着屏幕，可谓是肾病透析患者的福音，为何罗沙司他成为了如此重磅的产品？首先，罗沙司他是以卓越的临床治疗优势进入优先审评；其次罗沙司他选择在中国首发，也是难得的全球创新药物在国内首先上市，而非美国或者欧洲。科睿唯安预测本品在 2022 年的销售额可达 20 亿美元，而EvalutePharma分析师则预测本品的销售额峰值可达58-81亿美元。首先我们来看罗沙司他的治疗领域市场如何？
巨大的市场空间
中国成年人群慢性肾脏病患病率为的10.8%，患者人数大约为1.2亿，我国终末期肾病患者人数接近200万，慢性肾脏病增长率将超过17%，接受透析的患者人数近40万，年增长率高达15%~20%, 肾性贫血在透析患者发病率高达98.2%，但透析患者的贫血治疗达标率（Hb≥11g/dL）仅为21.3%。
2018年ASN年会来自美国非透析CKD（NDD-CKD）近百万人群大样本的研究数据显示，CKD3期以上患者中有16.9%的患者存在轻度贫血，4%为中度贫血，0.6%为严重贫血，合计21.5%。在686649名高危NDD-CKD患者中，贫血发病率为110.3/千患者年，近十分之一。而国内贫血的发生率更高，一项对肾脏科门诊和住院CKD患者贫血状况的调研显示，CKDl—5期患者贫血患病率依次为：22.0％、37.0％、45.4％、85.1％和98.2％。透析与非透析CKD患者贫血患病率分别为98.2％和52.0％。
除了肾性贫血这个高速增长的市场，通过适应症的扩展，未来也可以应用于肿瘤相关性的贫血。肿瘤相关性（Cancerrelatedanemia,CRA）发生率高达60%。 2012年中国CRA调查显示，共有7972例肿瘤患者有Hb记录，平均Hb为（114.48±19.64）g/L，CRA发生率为60.83%，其中轻度贫血40.84%，中度贫血15.67%，重度贫血3.47%，极重度贫血0.84%。
现有的治疗手段及其问题
使用红细胞生成刺激剂（ESAs）辅以补铁，是目前 CKD（慢性肾病） 患者贫血主要的治疗方案。
*TSAT转铁蛋白饱和度,SF铁蛋白
而国内促红EPO市场主要是三生制药占据大半，由于EPO既可用于慢性肾病引起的贫血，也可用于癌症化疗引起的贫血，还可用于长期服用某些药物导致的贫血，如齐多夫定。我国EPO市场远未饱和，市场处于爆发阶段。未来的几年里，我国的EPO市场必将高速增长，2025预期将达50亿元人民币。但由于罗沙司他上市，EPO产品增速必将会受到影响。
EPO产品包括普通EPO和长效EPO两种。中国市场针对慢性肾衰致贫血的EPO产品为普通EPO产品，尚无已上市销售的长效EPO产品。 目前治疗首发的劣势：普通EPO产品存在给药频繁、造成患者红细胞数量波动大等不足， 并易引发血栓等不良后果。而长期的注射也给病人带来了不少的烦恼。长效化产品目前均处于临床前期 EPO的使用可能引发严重的不良心血管反应，而贫血控制注射的铁剂潜在风险也很高，临床急需一种可用于肾性贫血治疗的高效安全的创新药物，最好是口服制剂。
低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂（罗沙司他）应运而生
随着罗沙司他的上市，同靶点下的药物也备受关注，如Akebia的vadadustat、GSK的Daprodustat以及Bayer的molidustat，Akros的Enarodustat 。大多数都进入临床三期。
通过稳定HIF，抑制其降解，激活相关基因的转录，产生相应的生理反应，适度增加促红素的浓度，提高促红细胞生成素（EPO）受体的敏感性，协调红细胞的生成，降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收利用，而且耐受良好。
HIFα主要有HIF-1α和HIF-2α两种。在人体和鼠类模型里，肾纤维母细胞在缺氧条件下会直接激活HIF-2α，而不激活HIF-1α。这一事实表明在正常的促红细胞生成素的产生中，HIF-2α起着更为重要的作用，而发现PHD2是主要参与调控与促红细胞生成素相关的HIF-2α水平的酶。
综上，罗沙司他虽然选择性不强，但半衰期最长，每周只需三次给药。
罗沙司他的上市临床数据主要来自在中国进行的治疗透析依赖（DD）和非透析依赖（NDD）的 CKD 患者贫血的两项 III 期临床试验以及日本腹膜透析（PD）和血液透析（HD）的 CKD 人群中进行的两项 III 期临床试验。具体的临床数据不再具体讲述，总之与EPO的对比研究都发现其非劣效性以及对一些铁参数更好的改善。而评估新型贫血药物roxadustat（罗沙司他）治疗慢性肾脏病（CKD）患者贫血的2个III期临床研究OLYMPUS（非透析依赖）和ROCKIES（透析依赖）均达到了主要终点，这些更为长期大规模的研究结论也与之前的研究保持了一致性。此外，罗沙司他还在积极开展骨髓增生异常综合征相关的贫血的治疗适应症拓展。
一些隐忧
罗沙司他主要的不良反应是头疼，背痛，疲劳，腹泻，大多数比较轻微，耐受性良好。但从作用机制上来看，受HIF调节的靶基因超过100种，在包括调节能量代谢、血管再生、EPO合成、调节炎症、维持铁稳态、调控细胞增生和迁移、调节细胞与细胞外基质(ECM)间的相互作用等众多生理及病理过程中发挥重要的作用。VEGF是受HIF调节的重要细胞因子，其在促进血管病的发生从而潜在地促进肿瘤浸润和转移中具有重要意义。 EPO基因表达主要受PHD2调控，而上述PHI对促进EPO基因表达均为非特异性使用FG-4592干预CKD小鼠6 d，即可以明显增强高磷诱导的血管钙化，且以上临床研究并未评估PHI对血管钙化的影响。
总之，EPO 类似物在改善肾性贫血的同时，会导致血压升高、血栓生成、皮下给药不便等问题存在，输血治疗费用昂贵，铁剂会导致过敏且只适合伴缺铁的肾性贫血。罗沙司他口服给药，能够适量升高EPO 的浓度，有效地减轻EPO 类似物导致的不良反应，同时降低了血清铁调素、改善铁代谢，减少补铁的可能性，可为临床提供一种治疗肾性贫血的新手段。