【1081】【干货】OncoType Dx vs. EndoPredict ：ER阳性HER2阴性L...
整理：Riesling
来源：肿瘤资讯
ER阳性HER2阴性LN阴性早期乳腺癌患者，目前聚焦的问题是：1、辅助治疗适合所有患者么？2. 谁需要延长的辅助内分泌治疗？3. 谁需要辅助化疗? 我们知道所有ER阳性的患者都会加上新辅助治疗，但辅助内分泌的最佳时长，哪些患者能从延长的辅助内分泌治疗中真正获益，仍然是临床探索的热点。今天我们主要聚焦在，哪些患者真正需要辅助化疗？
化疗是把双刃剑，并不是所有的患者都能从化疗中获益，一般认为有高复发风险的患者能够从化疗中获益，那么，我们是如何定义乳癌高复发风险的患者呢？过去，我们仅能从解剖和病理的角度来寻找答案，认为肿瘤直径大于1cm或者有任何的淋巴结转移或低分化的患者需要辅助化疗。然而，随着对肿瘤本身生物学机制的逐渐了解，我们开始从基因和蛋白表达的层面来评估肿瘤的恶性程度。在乳腺癌研究中，ER和Her2状态是指导临床决策的重要风向标。进一步细分，在ER＋HER2－患者中，21基因检测（Oncotype Dx Recurrence Score， Genomic Health）是研究的热点，可以帮助我们挑选出能真正从辅助化疗中获益的患者，同时对于低复发风险患者，可以规避化疗。
OncoType DX 复发风险评分介绍：
21基因的组成：2004年，Paik等采用美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）B-14试验研究中入组患者的石蜡组织标本，提取RNA，采用RT-PCR技术检测检测患者肿瘤组织中的21个基因的表达情况。如下图，这21个基因包括16个肿瘤相关基因及5个参考基因。其中肿瘤相关基因包括：增殖相关基因（Ki-67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2）；侵袭相关基因（Stromelysin3、Cathepsin L2）；Her-2相关基因（GRB7、Her-2）；激素相关基因（ER、PR、Bcl-2、SCUBE2）；其它基因（GSTM1、BAG1、CD68）；5 个参考基因则为Beta-actin、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。
复发风险评分（recurrence score，RS）的计算方法及RS的分级结果由估算的复发风险评分来表现，如下图：其中 “有利”基因（雌激素受体ER组，GSTM1，BAG1）的高表达将导致一个较低的RS值，而“不利”基因（增殖组、Her-2组、侵袭组和CD68）的高表达将导致一个较高的RS值。根据21个基因表达水平，计算出患者的RS评分（0-100分），得分越高，复发风险越高。NSABP B-20的试验结果表明，RS<18时为低度复发风险；18≤RS<31时为中度复发风险；当RS≥31时，为高度复发。
随后的两个回顾性亚组临床分析，分别发表于2006年的JCO和2010年的Lancet Oncology，进一步明确了21基因检测能够帮助我们明确哪些患者能够从化疗中获益，前者为关注淋巴结转移阴性/激素受体阳性的乳腺癌患者，后者则明确了21基因检测在淋巴结转移阳性/激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的预测作用。基于这些研究结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）在 2008年乳腺癌治疗指南中，建议使用乳腺癌21基因检测。2011 St. Gallen会议对于乳腺癌分子亚型的定义中，绝大部分专家团成员对于Luminal B（HER2-）同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因检测来预测化疗的疗效。NCCN 2011指南中，指出对于ER /HER2-患者的化疗指征评定需要结合21基因检测来判断。2013 St. Gallen会议共识中，对于Luminal A型乳腺癌中，如果21基因评估高RS的患者需要化疗。
2015年发表在NEJM的TAILORx 研究是一项前瞻性的临床试验，拟验证21基因检测在HR＋HER2－LN阴性浸润性乳腺癌患者中的临床价值，即通过21基因表达检测筛选出可避免行辅助化疗的低复发风险乳腺癌患者。该试验入组18~75 岁HR＋HER2－腋窝淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者原发肿瘤大小1.1~5.0 cm 任何病理学分级，或者0.6~1.0 cm 中到高级别病理学分级（注：也即按照现行NCCN指南考虑需要术后辅助化疗的患者），若患者RS分数小于10，则不给予化疗。结果：在10253名符合条件的患者中，1626名（15.9%）的患者RS评分在10以内，5年随访发现，无浸润性疾病的概率为93.8%，无远处转移的概率为99.3%，5年总生存率为98%。结论：在HR Her2-LN-的、符合现行指南推荐术后辅助化疗的乳癌患者中，如果期RS评分为10以下，单独使用他莫昔芬内分泌治疗则可以控制复发率非常低，可以考虑免去进一步的术后化疗。
EndoPredict 和EP score
EP评分（EP score）也是基于RT-PCR 的多基因检测方法，同时检测8个癌基因（3个增殖基因，5个ER信号／分化相关基因）和3个管家基因的表达，通过评分（范围：0-15分）把ER阳性仅接受内分泌辅助治疗的乳腺癌分为高风险和低风险复发组（划分依据：10年的远处转移风险为10%）。EP评分还可以和淋巴结状态和肿瘤大小一起构建一个更广泛的风险得分系统EndoPredict （EPclin）。EP评分和EPclin在用于复发预测的判断既往已经得到过验证（在964例ER＋HER2－接受辅助内分泌治疗的早期乳腺癌队列中）。EP评分和EPclin区分高低复发风险的cut-off值分别为5和3.3。EP score的诊断试剂盒已在欧洲上市，可以在当地医院进行检测。目前EPclin 已被验证可以发现ER 阳性乳腺癌病人中的高复发风险人群，但目前该检测尚未并未被纳入指南推荐。
OncoType DX 复发风险评分 vs. EndoPredict（EPclin）
近期发表在JNCI杂志上文章，在ER＋接受内分泌治疗的早期乳腺癌患者中，对比EP评分、EPclin 和RS评分在用于预测患者10年远处转移发生风险上的价值。
研究人群和入组标准：
1. 入组了ATAC试验中加入了ATAC转化研究的患者（TransATAC－接受单药阿
那曲唑或他莫西芬辅助治疗的绝经后患者）－HR＋／HER2-阴性，未接受化疗，检测过RS评分，剩余RNA标本量>=350ng；
2. 符合条件的患者人数928例；
3. 高低风险人群定义：EP评分（低风险：<5; 高风险≥5）、EPclin（低风险<3.3; 高风险≥3.3）、RS评分（低风险：<18； 中度风险：18≤RS<31；高风险：≥31）；临床治疗评分（clinical treatment score，CTS）：CTS＝ 100＊{0.417N1-3 ＋1.566N4＋＋0.930(0.497T1-2＋0.882T2-3＋1.838T>3＋0.559Gr2＋0.970Gr3＋0.130Age≥65 – 0.149Ana)}.
4. 主要研究终点：无远处复发生存期（distant relapse–free survival , DRFS）.
研究结果：
1.中位随访时间10年，128例患者发生远处复发（distant recurrence，DR）：LN阴性组，n＝680，DRs＝59；LN阳性组，n＝248，DRs＝69.
2.采用EPclin、EP评分和RS评分来预测患者10年内但远处复发风险。如下表所示，单因素分析中，EPclin和EP评分均能很好的预测患者的复发风险（LRΧ2: EP＝49.3；EPclin＝139.3），在所有的时间窗和亚组分析中，EPclin的预后效能均优于EP评分（除了LN－，0-5年），且EPclin和EP评分在0-10年的复发风险预测上均优于RS评分（LRΧ2: EP＝29.1）。
3.分别按照EPclin、EP评分和RS评分系统的3分位法将整体人群分为3等分，均能很好的区分各区间患者，HRlowest vs highest tertiles分别为：18.01 （95%CI，7.87-41.19）、4.72（95%CI，2.87-8.02）和2.41（95%CI，1.59-3.64）。采用EPclin，最低评分区间的患者，10年的DR率仅为2.1%（95%CI，1.0-4.7）；而最高评分区间患者，10年的DR率为31.5%（95%CI，26.4-37.4）。下图显示了采用3个预后评分系统进行的3等分区间。
4.采用RS评分系统将患者分为低、中、高复发风险组，在LN阴性患者中，3组患者10年的复发率分别为5.3%、14.3%和25.1%；在LN阳性患者中，3组患者10年的复发率分别为25.1%、34.8%和48.6%。这与既往TransATAC研究中报道的复发率相似。
5.为了更好的进行3个预后系统的直接比较，研究者将RS评分系统中，中复发风险和高复发风险组汇总为RS 非低复发风险组（non-low-risk）。3个评估系统比较，RS评分和EPclin相比与EP评分，更多的患者被划分到低复发风险组（573 vs 546 vs 386，分别占总体人群的61.7%, 58.8%和41.6%）。
6.采用RS评分、EP评分和EPclin界定的高／非低风险组 vs 低风险组，分别为EP（HR＝2.98, 95% CI，1.94-4.58, P < 0.001）、RS （HR=2.73, 95% CI,1.91-3.89, P < 0.001）、EPclin（HR=5.99, 95% CI, 3.94 - 9.11, P < 0.001）。EP vs RS，差异有边缘统计学意义；EPclin vs RS，差异有统计学意义。EPclin相比于RS的优越性还体现在，采用EPclin界定为低复发风险组患者，10年的复发率为5.8%；而RS低复发风险组，10年复发率为10.1%。如下图所示。
7.多数患者，EPclin和RS评分的界定分类是相一致的（即都为低风险或非低风险），两个方法的吻合度可（kappa＝0.41, P <0 .001）.）。当然也存在不一致的病例。其中，117例（12.6%）患者为EPclin低风险，RS非低风险；144例（15.5%）为EPclin高风险，RS低风险。对于这些分组不一致的患者，按照EPclin分组的复发风险与实际观察的风险更贴近：EPclin high/RS low vs EPclin low/RS non-low（HR＝2.75, 95% CI＝1.39-5.44, P=0.002）
结论：
1. 本研究在绝经后，ER＋／HER2－早期乳腺癌患者中确认了EP和EPclin的预后效能。
2. 在诊断后0－5年，EP与RS评分预后效能相似，但5－10年，EP优于RS评分。
3. 在所有的时间窗和亚组分析中，EPclin的预后效能均显著优于RS评分，除了0-5年LN阴性组。在0-5年，EPclin能更好的预测整体人群的复发可能是因为其同时考虑了患者的临床特征；在5-10年，EPclin优于RS评分，部分归因于考虑了临床参数，此外，其纳入的基因检测指标能更好的预测晚期复发。这一点也同时被EP评分验证，如0-5年，EP和RS评分的预后效能相当，但5-10年，RS的效能降低。
4. 研究者建议，在进行患者的复发风险评估时，应同时考虑临床病理特征。
研究者点评：
本研究的主要研究者为来自The Institute of Cancer Research (ICR)的Professor Mitch Dowsett 、The Royal Marsden的Dr Richard Buus和Queen Mary University of London的 Professor Jack Cuzick。
采用EPclin界定为低风险的患者，远处复发风险仅为5.8%，RS低风险组，远处复发风险仅为10.1%。1/3的患者被划分到低风险组， EPclin低风险组，LN阴性的患者，10年的远处复发风险仅为0.5%，而RS低风险组为7%。
Dr Richard Buus谈到，本研究提示，EPclin相比RS评分可以更精准的界定低复发风险患者，这些患者可以规避化疗。此外，EPclin的另一个优势为，检测更为方便，英国范围内所有得到分子病理认证的实验室均可以检测，而RS评分检测仅能在美国一个实验室检测。所有的标本都需要寄送到美国检测，因此需要花费14天才能获得报告，而EPclin检测时间更短，只需要几天。但，需要注意的是目前Oncotype DX复发风险评分仍是唯一一个得到NICE（the National Institutes for Health and Care Excellence）认证的检测，而EPclin仅能由患者自费检测。不管患者接受哪种检测，能准确的对患者进行预后预测才是最重要的。
小编想说，不仅是药品产业的竞争，检测行业的竞争也是异常激烈呀！ 不管怎样，如Breast Cancer Now的CEO所言，“Oncotype DX remains a valuable tool for both clinicians and patients. But we need to see the best and most cost-effective technologies made routinely available on the NHS, and this research suggests EndoPredict could be another step forward.”最重要是，能够真正准确的预测患者的复发风险，从而真正挑选出能从化疗中获益和可以规避化疗的患者。
参考文献：
1.http://www.medscape.com/viewarticle/866023
2.http://breastcancernow.org/news-and-blogs/news/new-test-could-predict-breast-cancer-spread-more-accurately-than-nhs-test
3.Buus R, Sestak I, Kronenwett R, et al. Comparison of EndoPredict and EPclin With Oncotype DX Recurrence Score for Prediction of Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. Journal of the National Cancer Institute 2016; 108(11).
4.NICE diagnostics guidance [DG10]: 'Gene expression profiling and expanded immunohistochemistry tests for guiding adjuvant chemotherapy decisions in early breast cancer management: MammoPrint, Oncotype DX, IHC4 and Mammostrat'
5.Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. The New England journal of medicine 2015; 373(21): 2005-14.
6.Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med, 2015,Sep 27.
7.Filipits M, Rudas M, Jakesz R, et al. A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res. 2011;17(18): 6012–6020.