专家述评：自身免疫性脑炎的昨天、今天与明天
自身免疫性脑炎（AE）泛指一大类免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的炎症性脑病。自身免疫性脑炎的研究历史最早可追溯到Corsellis等于1968年提出的“边缘性脑炎（LE）”概念，他认为该病最常见的原因是肿瘤，患者多预后不良。此后数十年，位于细胞内的肿瘤神经元抗原、细胞表面的突触受体相关抗原陆续被发现，打破了先前认为的边缘性脑炎一定与肿瘤相关的观念。有相当一部分自身免疫性脑炎不伴发肿瘤，对静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、激素等免疫治疗具有良好的效果。不可否认的是，随着神经科学尤其是影像学、蛋白质组学等诊断技术的不断发展，自身免疫性脑炎无论从病因、发病机制、种类和治疗方法等方面均取得了长足进步，成为神经病学最具研究价值和治疗潜力的可治性疾病之一。自身免疫性脑炎的未来“豁然开朗”。
一、自身免疫性脑炎的昨天：对自身抗体和临床表型的“初步认知”
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是近年新认识的一种自身免疫性脑炎，是最早被发现和认识、也是目前研究最为透彻的自身免疫性脑炎，临床表现以精神行为异常、进行性认知功能障碍、口面部和肢体异常运动、自主神经功能障碍等非特异性症状为主。该病是快速进展性痴呆和急性运动障碍的重要原因之一。2005年，Vitaliani等最早报告4例自身免疫性脑炎病例，其共同特征是女性、严重精神症状、进行性认知功能障碍和中枢性低通气，而且4例患者均存在畸胎瘤，故称为畸胎瘤相关性脑炎。2008年，Dalmau等确定此类患者均表达抗海马神经元胞膜表面NMDAR之NR1/NR2功能阈抗体，进而提出“抗NMDAR脑炎”的概念。该病被认为是儿童边缘性脑炎最常见的原因之一，发病率超过单纯疱疹病毒性脑炎（HSE），位居边缘性脑炎病因之首，因此，边缘性脑炎最初被认为是自身免疫性脑炎最重要的临床表现。绝大部分抗NMDAR脑炎患者均表现为快速进展的认知功能障碍和精神行为异常；随着病例数的不断增加，一些特定类型的急性运动障碍也与自身免疫性脑炎密不可分，例如急性口面部运动障碍（oralfacial dyskinesia），是抗NMDAR脑炎的特征性临床表现，同时可伴有严重肌张力障碍、刻板行为等症状与体征；急性边缘性脑炎叠加面-臂肌张力障碍发作（FBDS），是抗富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）脑炎的特征性表现；僵人综合征（SPS）、僵肢综合征（SLS）、抗甘氨酸受体（GlyR）抗体阳性伴强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎（PERM），其临床表型与抗谷氨酸脱羧酶（GAD）、Amphiphysin、调节亚单位二肽基肽酶样蛋白（DPPX）、GlyR抗体密切相关。睡眠障碍也是自身免疫性脑炎的重要临床表型，如表现为Morvan综合征的抗接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）脑炎等。因此，建立自身抗体和临床表型是认识自身抗体的第一步，亦是进一步开展自身抗体致病性研究的基础和前提。
二、自身免疫性脑炎的今天：不断拓宽的自身抗体谱
2019年，Mandel-Brehm等在N Engl J Med发表一组全新的自身免疫性脑炎抗体——精原细胞瘤相关副肿瘤性脑炎中的抗Kelch样蛋白11（KLHL11）抗体，抗KLHL11脑炎患者的临床特点是脑干脑炎和共济失调、抗Ma2抗体阴性、免疫治疗有效，KLHL11是参与泛素化的E3泛素连接酶复合体成员，与副肿瘤性小脑变性抗Yo抗体介导的神经损伤相似，KLHL11-IgG可以作为细胞毒性T细胞替代标志物，介导T细胞受体（TCR）识别KLHL11肽的损伤。抗DPPX脑炎也是新近发现的较罕见的自身免疫性脑炎，由Boronat等于2013年率先报告。DPPX是一种钾通道Kv4.2亚单位调节蛋白，可以增强Kv4.2通道功能，后者广泛分布于中枢神经系统神经元胞体和树突中，因此抗DPPX脑炎可引发多种神经系统异常，主要表现为中枢神经系统过度兴奋，如躁动、认知功能障碍、精神异常、肌阵挛、震颤、癫痫发作和睡眠障碍等；此外，DPPX还分布于肠道神经节中，部分患者表现有腹痛、腹泻等症状，此亦是抗DPPX脑炎的特征。抗KLHL11和DPPX抗体仅是近年发现的诸多自身免疫性脑炎相关抗体中的个别典型，但却揭示了不断拓宽的自身抗体谱；此外，双抗体、三抗体，甚至多抗体的所谓“叠加现象”屡见不鲜。目前，临床最常见的是抗NMDAR抗体合并抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）和水通道蛋白4（AQP4）抗体，提示自身免疫性脑炎患者体内免疫网络的复杂性。我们在临床实践中常遇到所谓“抗体阴性”的自身免疫性脑炎病例，符合抗体阴性自身免疫性脑炎的诊断标准，对于此类患者，更应完善新抗体筛查技术，力争能够找到国人特异性自身抗体。
三、自身免疫性脑炎的明天：聚焦机制、诊疗的“攻坚战”
1. 自身免疫性脑炎的病因研究 多种类型的自身免疫性脑炎可合并肿瘤，如抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（AMPAR）脑炎合并小细胞肺癌等。感染诱发的自身免疫性脑炎是目前研究的热点。经研究证实，病毒感染是诱发抗NMDAR脑炎的机制，目前报道涉及的病原体包括单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、流感病毒、EB病毒、隐球菌等，其中单纯疱疹病毒感染所致单纯疱疹病毒性脑炎与抗NMDAR脑炎关系最为密切，这可能是由于病毒感染后神经元破坏、神经元表面抗原暴露、机体免疫耐受被打破，引发自身免疫反应；也可能是非特异性B细胞激活或分子模拟参与，这是由于单纯疱疹病毒与NMDAR具有共同的抗原表位，推测病毒感染致B细胞激活并产生病毒抗体，与NMDAR发生交叉反应，从而导致抗NMDAR脑炎的发生。单纯疱疹病毒性脑炎发病后1-2个月常继发抗NMDAR脑炎，运动障碍是非常重要的临床特征。其他自身免疫性脑炎也可能与潜在感染有关，Magira等报告1例布氏杆菌感染所诱发的抗GlyR抗体阳性的PERM病例。因此，针对感染引起的自身免疫性脑炎机制的研究是未来自身免疫性脑炎领域的热点之一。
2. 自身免疫性脑炎发病机制的研究 自身免疫性脑炎与基因的关联性成为近年研究的热点。Mueller等对96例抗NMDAR脑炎、54例抗LGI1脑炎和1194例正常对照者进行全基因组关联研究（GWAS），发现抗LGI1脑炎患者具有主要组织相容性复合物II（MHC II）等位基因DRB1*07∶01、DQA1*02∶01和其他基因组介导的强遗传倾向，而抗NMDAR脑炎患者未见全基因组的显著关联性，仅与MHC I等位基因B*07∶02存在较弱的关联性。国内Shu等报告了人类白细胞抗原（HLA）组织相容性位点与抗NMDAR脑炎之间潜在关联性的研究结果，发现HLAII等位基因DRB1*16∶02与抗NMDAR脑炎相关：HLA位点与抗NMDAR脑炎易感性和临床特征相关，并且主要发生于非肿瘤性抗NMDAR脑炎患者。非肿瘤性抗LGI1脑炎与HLA-DR7和HLA-DRB4存在显著相关性，而肿瘤性抗LGI1脑炎则未见与HLA的明显关联性。然而，上述研究存一定局限性，主要是病例数较少，有待更大样本量的队列研究加以验证。自身抗体介导神经功能损害机制的研究进展亦十分迅猛。关于抗NMDAR脑炎分子机制的研究，已证实通过单分子显微镜技术可以确定突触NMDAR定位的缺失，抗NMDAR抗体通过干扰NMDAR与促红细胞生成素产生的肝细胞B2受体（EphB2）的相互作用而影响突触功能，是较为关键的致病机制。如果预先采用EphB2受体配体进行预处理，可以部分改善抗NMDAR抗体对小鼠模型记忆和行为的致病作用，这可能成为未来靶向治疗的方向。在Peer等的临床研究中，采用结构性MRI和静息态fMRI观察抗NMDAR脑炎患者脑网络连接变化，尽管部分患者的结构性MRI不能发现结构变化，但其fMRI可见包括海马功能连接损害、内侧颞叶脑默认网络（DMN）分离、额颞叶联络损害等多种模式。包括抗NMDAR抗体在内的大多数针对中枢神经系统自身抗体的致病机制研究均已证实是抗体介导的受体交联和内化，进而影响细胞电流。亦有研究显示，抗GlyR抗体破坏甘氨酸能神经递质传递，其致病机制还包括对GlyR的直接拮抗作用。自身免疫性脑炎的抗体谱十分宽广，对于这些不同抗体致病机制的探索将成为未来神经科学研究的重要部分。
3. 自身免疫性脑炎影像学和电生理学研究 由于自身免疫性脑炎临床表现的多样性和复杂性，除血清和脑脊液检出阳性抗体外，神经影像学和神经电生理学检查对疾病的诊断也具有十分重要的临床意义。自身免疫性脑炎的影像学异常多发生于边缘系统，特别是内侧颞叶，亦可出现间脑、纹状体和皮质等不同部位异常，目前尚无统一的特征性表现。例如，抗NMDAR脑炎患者的MRI多无明显异常，可表现为内侧颞叶和额叶T2-FLAIR成像高信号，亦可见软脑膜强化征象，但大多数患者18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET异常，表现为额叶和颞叶代谢增高，以及顶叶和枕叶代谢降低；抗DPPX脑炎患者常规MRI亦无明显异常，但18F-FDG PET显示双侧颞叶和丘脑代谢降低。由此可见，18F-FDG PET显像对自身免疫性脑炎的早期诊断有一定作用，尤其是对常规MRI无异常的患者。由于自身免疫性脑炎常伴发癫痫或潜在癫痫，因此脑电图成为其诊断常用的神经电生理学方法，正常脑电图常提示预后良好。部分抗NMDAR脑炎患者脑电图可见δ刷，特别是昏迷患者。Koch等通过建立体外神经网络发现，自身免疫性脑炎患者脑脊液可明显干扰该神经网络的棘波活动，灵敏度达86%，但其应用于临床仍有一段较长的距离。
4. 自身免疫性脑炎治疗的“攻坚战” 自身免疫性脑炎的治疗极富“挑战”。轻症与重症患者的治疗效果差异较大，重症、难治性、一线治疗失败的自身免疫性脑炎的比例持续升高。一线免疫治疗包括激素、静脉注射免疫球蛋白和（或）血浆置换，但目前一线治疗已无法满足所有的自身免疫性脑炎的治疗需要；二线免疫治疗包括利妥昔单抗（针对CD20）、环磷酰胺等免疫抑制剂。因此，对于难治性、一二线免疫治疗效果均欠佳的患者，探索新的治疗方法是未来研究的焦点。Lee等和Shin等的研究显示，托珠单抗[针对白细胞介素-6（IL-6）]和硼替佐米可能对自身免疫性脑炎有一定的临床改善作用，与利妥昔单抗或不进行后续治疗的患者相比，接受托珠单抗和硼替佐米治疗的患者可长期获益，但上述研究样本量较小，缺乏大规模队列研究，尚待未来更多的实践去探索和证实。
四、小结
自身免疫性脑炎的昨天和今天，是飞速发展的神经免疫亚专科中最重要的部分；新抗体的发现、发病机制的深入探究和治疗方法的演进无一不预示着自身免疫性脑炎明天的“光明”。但我们也不得不认识到疾病的复杂性及免疫治疗背后的隐患，如重症感染、继发性抗体缺陷情况日趋严重。对待自身免疫性脑炎，我们应“谨慎、乐观、坚持”，通过不懈努力，去攻克自身免疫性脑炎的难题。
中国现代神经疾病杂志 2020年1月第20卷第1期
作者：陈晟 周勤明 倪优 刘军（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科）