Taxol，中文名：紫杉醇，分子式为C47H51NO14，分子量为853.91，其化学结构式如下图所示：Taxol是一种二萜生物碱类化合物，具有显著的抗癌活性，在临床上广泛应用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。由于其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源等特点，受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。1962年8月份的某一天，美国农业部植物学家亚瑟·巴克雷（Arthur Barclay）带领研究生收集了一颗太平洋紫杉的树枝、树皮和果实样本，经农业部交给美国国家癌症研究中心（NCI）。初步的研究结果显示，树皮中的粗提取物对人口腔表皮样癌（KB）细胞有细胞毒性作用，这似乎意味着紫杉树皮中含有某种抗癌物质。NCI要求农业部再多提供一些太平洋紫杉树皮。1964年9月，巴克雷收集了二十多斤树皮，上交NCI。这些宝贵的原材料辗转又到了北卡三角研究院，交给两个著名的化学家——沃尔（Monroe Wall）和瓦尼（Mansukh Wani）。1966年9月，沃尔和瓦尼经过反复地尝试后，终于提纯得到了一种编号为K172的物质，它具有很好的抗癌活性。因为当时还没有搞清楚这种物质的具体结构，但他们知道这种物质肯定含有羟基（醇类所含有的基团）；又因为它是从太平洋紫杉（Taxus brevifolia）中获得的，所以，沃尔把这种物质命名为紫杉醇（taxol）。不过，沃尔和瓦尼从12公斤紫杉树皮中只提纯得到了0.5克的紫杉醇，收率非常低，只有0.004%。1969年，紫杉醇通过了NCI严格的抗癌药物筛选程序，成为了官方认可的潜在抗癌药物。1971年，沃尔和瓦尼等人在材料与化学领域的顶级期刊《美国化学会杂志》上发表了一项重磅研究，他们采用X射线衍射和核磁共振分析，确定了紫杉醇的结构。
Taxol由47个碳原子组成的多环化合物，总共有11个立体中心，其中包含7个连续的手心中心，还有一个季碳手心中心，还有很多个官能团。总之，结构极其复杂，简直就是大自然调制出的“小怪物”！
1979年，分子药理学家苏珊·霍尔维茨（Susan Horwitz）发现，紫杉醇可以稳定和增强微管蛋白的聚合，促进微管蛋白聚合、防止微管的解聚，抑制细胞的分裂过程，导致细胞发生凋亡，发挥抗癌作用。
1984年，紫杉醇的I期临床试验开展。次年，II期临床也开始启动了。1988年，NCI首次公布II期临床结果，发现紫杉醇对黑色素瘤的疗效非常显著，更重要的是，它对复发性卵巢癌的有效率达到了30%！
在20世纪七八十年代，紫杉醇结构上的复杂性吸引了全世界化学家的目光。一时间，从头合成出紫杉醇成了许多化学家们证明自己实力的一种选择。
90年代初期，已经有很多研究小组采用不同的路径合成了紫杉醇，但这些方法动辄要四十多步、过程复杂且反应条件苛刻，而且合成所需的试剂非常昂贵，合成的总体收率也非常低。所以，紫杉醇的全合成虽然能代表合成技术的成就，但并不适合于工业化生产。
下面，我们看看Taxol全合成的报道：
1993年，美国佛罗里达州立大学的Holton教授带领团队首先完成了Taxol的全合成，随后于1994年发表在JACS上。
Holton教授的合成策略，是线性路线，先A环后AB环再ABC环系，以价廉易得的樟脑（camphor）为起始原料，总步骤少（不过也达到了44步之多）、收率高，总收率可达到2.7%。1994年，美国斯克瑞普斯研究所的化学家Nicolaou，使用汇聚式合成策略，先分别合成A和C环，再组装在一起形成ABC环系的路线：
Nicolaou的合成路线虽具有简明的优点，总步数不到40步（39步），但其总收率却远远低于前者，仅为0.07%左右。也正是这个研究成果，杨震教授在国际上暂露头角，随后不断成长为合成领域的大牛，回国后，培养了一大批的有机合成专家学者。Danishefsky也是有机合成领域的一位大牛，他带领团队在1995年完成了紫杉醇的全合成，该成果发表在ACIE上：
他们采用线型和汇聚式的组合策略，以2-甲基-1,3-环己二酮为起始原料，先完成C环的构建，再构建A环，然后分子内环合构建B环，最后再通过一系列的官能团化，完成目标分子Taxol的全合成。该路线总步骤数达到50步！Wender教授在1997年报道了他们全合成紫杉醇的成果：
Wender教授首先构建紫杉醇的A环和B环，随后经过官能团化后，完成C环的合成，最后再根据Ojima的三步方法，实现Taxol的全合成。日本化学家Kuwajima教授，在1988年，报道了另外一条合成Taxol的路线：
他们以炔丙醇为底物，先完成A环的构建，然后再组装C环，分子内环化合成ABC环，最后通过一系列的官能团化，完成紫杉醇的全合成。该方法虽然起始物料便宜，但是路线很长，长达55步！这样的研究成果，仅具有技术上可行性的意义，对于实现生产需要而言，可谓“路漫漫其修远兮”。同样是日本科学家，Mukaiyam教授，在1999年也完成了Taxol的全合成：
Mukaiyam教授同样是以简单便宜的原料为起始化合物，他们首先进行分子链的增长和官能团的修饰，随后通过先完成B环构建，再依次形成BC环和ABC环的顺序，完成紫杉醇多环骨架的搭建。总的合成步骤长达60步！这样长的合成步骤，耗费的是大量的人力、物力、时间以及资金，虽然合成使用了便宜易得的化合物，但是太长的合成步骤，成本是翻倍增长。因此，这样的研究成果也仅具备学术研究意义。
2007年，Kishi教授也报道了一条崭新的合成路线：
他们以3-甲基苯甲醚为底物，通过去芳香化，获得C环骨架，随后引入A环，再完成ABC环的构建，最后经过多步官能团化，完成Taxol的合成。该路线总合成步骤45步！
除了全合成研究，还有很多科研团队完成了紫杉醇的Formal合成研究。
Takahashi教授，在2006年报道了他们形式上的全合成Taxol的成果：
他们以香叶醇为底物，同样先构建C环、A环，接着分子内环化生成ABC环骨架，最后通过官能团化转化，完成紫杉醇三环骨架及其上相应官能团的构建。此外还需要额外7步反应，才可以合成Taxol。Nakada教授在2015年实现了紫杉醇的形式全合成：
以2,5-二甲氧基苯甲酸为起始化合物，作为C环的来源，随后引入A环，最后搭建B环，形成ABC三环结构。该形式全合成，也需要35步之多，如果再加上额外5步转化，需要40步反应方可完成Taxol的全合成。Chida教授在2015年报道了另外一条形式上全合成紫杉醇的路线：
合成策略与之前研究基本一致，虽然使用起始化合物不同，都是先形成C环，连接A环，然后分子内环化构建ABC三环体系，最后通过分子内官能团转化，实现形式上的全合成。虽然，大量的科研团队完成了紫杉醇的全合成，以及形式上的全合成，根据这些研究结果可知，由于该化合物复杂的结构特征，导致从头合成困难。在这些合成中，短的步骤也达到了39步，长得则多大60步！因此，这些研究只能证明人类合成技术上的成就，但是这些合成最终获得的目标化合物数量，仅为10 mg级别。这相对于抗癌研究所需，是远远不足的。如何高效、简便地获得大量的复杂化合物（Taxol），仍然是摆在人类科研上的难题。Taxol结构复杂，虽然人们可以完成该化合物的全合成和形式半合成，但是我们也知道从头全合成路线基本上都长达40多步，如果按平均每步收率85%计算，总收率仅为0.15%！但是，长达40步的反应，很难达到每步平均收率85%，如果只有80%的平均收率，则总收率进一步下降为0.01%！！！假设平均收率为70%，则总收率将低至令人难以接受的地步，为0.00006%！！！！因此，科学家提出了Taxol半合成的方案：期望以天然含量高的类似物为起始物，经过少量的化学反应，完成复杂天然化合物的合成。1981年，法国科学家Pierre Potier，从英国紫杉的叶子中分离得到了一种叫做10-DAB（10-去乙酰基巴卡亭）的物质，它具有与紫杉醇相似的紫衫烷骨架，只是缺少一些侧链基团。而且，10-DAB在英国紫杉叶片中的含量比较高，叶子还可以再生，不会对紫杉树造成大的影响。Potier经实验证实能够很容易地分离10-去乙酰基巴卡亭（10-DAB），该化合物含量比紫杉醇高得多，每公斤鲜叶可分得10-DAB约1 g,而每公斤同种干树皮则只能提取到紫杉醇100~50mg。Potier与A. Greene合作，以10-DAB为起始物料合成紫杉醇：
以10-DAB（2）为原料，先将10-DAB中C7位和C-10位羟基保护，得到醇3；随后在啶基碳酸酯(DPC)-DMAP作用下与侧链5发生偶联，合成成4。最后，经酸化处理脱去保护基，制备得到紫杉醇，总产率约53%。该方法使得紫杉醇的工业生产成为现实，解决了紫杉醇用于临床研究与治疗的来源问题。使得该药物可以快速地进入到抗肿瘤活性研究中。受到Potier研究成果的启发，不少化学家改进、优化了半合成的方法，这给紫杉醇的工业化生产提供了可行的方法。Holton受到Potier研究工作的启发，开发了新的方法：
他以10-DAB为原料，同样是先转化为相应的中间体3，接下来，他们使用内酰胺片段进行取代反应，高效转化为关键中间体4，最后通过水解，即可转化为Taxol。采用该方法，总收率提高到80%！美国施贵宝公司在获得美国FDA批准后，利用Holton的专利生产紫杉醇，停止了通过树皮提取紫杉醇的方法。这些半合成方法，真正让紫杉醇化学合成进入工业化生产。1992年12月29日，FDA批准紫杉醇注射液，商品名为泰素（Taxol），用于治疗晚期卵巢癌。之后，紫杉醇又被批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波西肉瘤等癌症。如今，紫杉醇还是鼎鼎有名的化疗药物，由紫杉醇研究衍生来的新药物还在给人们带来不断的惊喜。Phil S. Baran是20世纪全合成领域最闪亮的明星，他开发了非常多实用的合成方法，并且倡导全合成应该可以进行克级规模的制备，以实现科研到生产的高效转化。他以"deal synthesis"为目标，实现了非常多结构复杂的天然化合物的合成，并且很多步骤可以进行克级甚至百克级规模的制备，这样实用的方法，完全可以通过简单的工艺优化，直接应用于生产中。对于Taxol这样的明星分子，Baran教授也是非常关注的，他带领团队通过十多年的努力，在不断攻克相关化合物的制备合成中，完成了“两阶法”全合成Taxol的研究成果。
大自然合成复杂天然化合物的机制：生物界通过酶的作用完成天然化合物的合成：第一阶段通过环化酶进行简单化合物片段的拼接环化，完成复杂化合物骨架环的构建；随后，在氧化酶作用下，进行氧化阶段，完成化合物特定位置的氧化官能团化。通过这两个阶段，实现复杂化合物的简洁高效的生物合成。
Baran教授依据这样的机制，提出了化学的“两阶法”，期望通过先实现“C-C”键构建复杂化合物的骨架环，再通过“C-O”键的引入完成氧化态的建立，模拟生物合成两阶法，实现复杂天然化合物的“两阶”全合成。
当然，这样的理论是可行的，最终也是经过他们十多年的努力，才完成。下面，我们一览该合成方法：
从该概览图中，我们可以发现Baran教授开发的方法确实具有非常的实用价值，很多步骤都实现了克级规模的合成，并且产率优秀。作者根据早期开发的方法，经过4步反应，完成了紫杉醇骨架碳环的构建，该关键化合物可以实现百克级的制备。接下来，通过19步氧化、官能团化转化，完成Taxol的全合成。总的合成步骤仅为23步！并且我们可以看到多达13步可以进行克级规模的合成。小编相信通过进一步优化，很有可能实现Taxol的全合成生产。
Taxol由于其独特的化学结构、高效的抗肿瘤活性，吸引了一代代科学家持续不断的研究，完成了该化合物的从头全合成、形式全合成、半合成并用于生产，新生代合成大师Baran教授开发了更加高效的“两阶法”全合成。小编相信，通过一代代人的努力，类似Taxol这样结构复杂的天然化合物，都有可能实现生产规模的全合成
