氨柔比星+K药，生存期超10个月，小细胞新希望？
小细胞肺癌一线含铂双药化疗通常缓解率很高，但一段时间后肿瘤就卷土重来，目前小细胞肺癌的二线治疗选择很有限，效果也不好。近日JTO发表了氨柔比星+K药二线治疗小细胞肺癌单臂II期研究，研究结果显示氨柔比星+K药的客观缓解率达52%，中位总生存期达10.6个月，显示出优于过往治疗方案的潜力。
氨柔比星是何方药物？
氨柔比星是第三代蒽环类化疗药和有效的拓扑异构酶II抑制剂，目前仅在日本获批，适应症为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。先前的III期研究显示氨柔比星二线治疗小细胞肺癌相比标准药物拓扑替康可显著提高客观缓解率（31.1%VS 16.9%），但在总体人群中并不能延长总生存期，然而在铂难治复发患者中氨柔比星组的生存期相比拓扑替康有所改善（6.2个月 VS 5.7个月）。
不良反应方面氨柔比星与拓扑替康相似，主要为血液学毒性，但除≥3级中性粒细胞减少性发热和感染发生率较高外，≥3级的中性粒细胞减少、血小板减少、贫血的发生率以及输血率均低于拓扑替康。
氨柔比星+K药无进展生存期4个月
研究纳入25例一线含铂化疗后复发且未接受过免疫治疗的小细胞肺癌患者，其中88%（22例）为最后一剂含铂化疗后90天内复发的（铂难治复发），多数患者PD-L1阳性。
氨柔比星剂量为40 mg/m2，每3周为一个周期，每周期的第1-3天静脉滴注。
K药（帕博利珠单抗）剂量为200mg，每3周一次静脉滴注。
图一 患者基线特征
结果患者的客观缓解率（ORR）为52%，有1例完全缓解，中位无进展生存期（PFS）4个月，1年无进展生存率14.4%，中位缓解持续时间（DOR）4.3个月，中位总生存期（OS）10.6个月，1年生存率45.2%。
事后分析显示，肿瘤PD-L1 表达CPS ≥ 1%的患者相比CPS<1%或无法评估的患者ORR更高 (58% vs. 33%)，中位PFS更长(4.4个月 vs. 3.0 个月, hazard ratio [HR] 0.73, 95%CI: 0.25-1.91)，但差异未达统计学显著性。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的PD-L1表达3+的患者相比TIL 1+、2+或无法评估的患者ORR更高(69% vs. 33%)，中位PFS更长 (5.5个月 vs. 3.0 个月, HR 0.57, 95%CI: 0.24-1.34)，但差异同样未达统计学显著性。
图二 a 肿瘤变化瀑布图 b 肿瘤缓解时间
观察到血液学和胃肠道不良事件（AE）：在25例患者中，有15例（60％）患者出现≥3级中性粒细胞减少症，3例（12％）出现3级贫血，3例（12％）出现≥3级血小板减少。4例患者（16％）出现发热性中性粒细胞减少症。3例（12％）出现肺炎，但均为1级或2级。
免疫相关的AE：5例（20％）出现甲状腺疾病，1例（4％）持续肾上腺功能不全。所有出现不良反应的患者都得到了适当的处理。没有与治疗有关的死亡。
总的来说不良反应与单药氨柔比星相似。
小细胞肺癌二线治疗仍待突破
虽然美国FDA去年批准了化疗药Lurbinectedin用于小细胞肺癌二线治疗，但其用于铂难治患者的疗效依然很低（ORR：22.2%，中位PFS：2.6个月），而在III期临床研究中Lurbinectedin联合多柔比星对比临床医生选择的化疗方案，总生存期无改善，这更为Lurbinectedin用于小细胞肺癌治疗的前景蒙上阴影。
免疫治疗联合化疗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗取得了历史性突破，这种免疫疗法联合其他疗法的方案能否用于二线治疗呢？中国有相应的探索，国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药阿帕替尼治疗59例复发性小细胞肺癌，ORR为34%，中位PFS为3.6个月，其中31例铂难治患者的疗效未见降低。
最近发表的日本研究显示氨柔比星联合K药治疗铂难治为主的复发性小细胞肺癌的ORR高达52%，中位OS达10.6个月，这是比较亮眼的数据，当然这只是一个单臂的研究，缺乏对照组，期待有更大规模的对照研究为小细胞肺癌二线治疗带来突破。
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参考资料：
Hiroaki Akamatsu et al. Pembrolizumab + amrubicin in patients with relapsed small-cell lung cancer: multi-institutional, single-arm phase II study.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2021.100184