研究 | 肺栓塞介入治疗，未来十年介入领域最具价值新赛道
血栓栓塞性疾病越来越成为全球性的重大健康问题，研究显示全球四分之一的住院死亡原因与血栓相关，前三位的心血管病死因均与血栓有关，已成为导致全球人口死亡的第一位原因。
静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism, VTE）包括肺血栓栓塞症（Pulmonary Embolism, PE）和深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis, DVT）。PE和DVT具有相同易患因素，95%以上的栓子起源于下肢，是VTE在不同部位、不同阶段的两种临床表现形式。静脉血栓栓塞已成为世界性的危机。全球每年诊断的病例数超过1000万，其中100万例发生在美国，70多万例发生在法国、意大利、德国、西班牙、瑞典和英国。在我国，从2007年到2016年，与VTE相关的住院率从3.2/10万人增加到17.5/10万人。
随着人口老龄化、人们生活方式和生活习惯的改变，比如久坐和超重等问题，三分之一的美国人(超过9300万成年人)被认定为肥胖；癌症、创伤、外科手术、口服避孕药/激素疗法以及国际旅行的发病率和流行率也在增加，这将增加VTE的总体风险。据报道，至少60%的VTE病例发生在住院期间或入院后，英国和美国2019年分别花费6.4亿英镑和155亿美元用于VTE的诊断和治疗。
静脉血栓栓塞疾病中，DVT通常不致命，但PE是目前常见的三大致死性心血管疾病之一，具有高发生率、高致残率和高死亡率的特点，是呼吸系统的重症和急症。美国每年有20多万多人死于PE相关的疾病，欧洲每年有54.4万人死于相关疾病。这意味着在美国大约每6分钟就有1人死于PE，世界各地每15秒就有一人死于PE。
PE是仅次于冠心病和中风的第三大心血管死亡原因，如果不治疗的话，其30天的死亡率为30%，11%的患者在入院后的第一个小时内死亡。在我国，PE发病率从2001年的3.9/10万上升到2011年的11.7/10万，临床亟需相关的解决方案。
不幸的是，诊断PE是一个严重的临床挑战，根据尸检数据，很多死于急性PE的患者常常在他们死亡后才被诊断甚至怀疑。PE发病隐匿或突然，缺乏特异性的临床症状和体征，加之栓子大小、栓塞部位和病人状况等因素的不同，临床表现千差万异，最常见的包括呼吸困难(73%)、胸痛(44%)、呼吸暂停(54%)和心动过速(24%)，这些临床症状很容易被误认为是其他情况，易误诊和漏诊。可以从无症状迅速发展到血液动力学不稳定，甚至发生猝死。
由于PE的临床表现和体征缺乏特异性，诊断不能仅依赖临床来确定，但临床医生可根据上述这些临床表现，结合VTE的危险因素来预测病人发生PE的可能性。通常，患者通过是通过PE反应算法来对其进行风险分层（PE Response Team，PERT），以识别血流动力学不稳定和右心室(RV)功能障碍的患者。目前国外广泛采用，并被认为有效的预测PE评分标准是Wells评分和修正的 Geneva评分标准。对于具有以欧洲心脏病学会标准为特征的中高和高风险特征的患者，需要对其进行全身溶栓或血管内介入治疗。
PE作为仅次于冠心病和脑卒中，引起死亡排名第三位的疾病，旨在降低PE发病率和死亡率的新技术却相对较少。近5年才陆续开始出现一些介入治疗手段，带来治疗急性PE的血管内新技术的发展。
PE介入治疗的方法
抗凝是PE治疗的基石。但是，单纯抗凝在部分高危和中危PE患者中的结果并不理想。许多医生尝试通过系统性溶栓、导管直接溶栓，手术取栓等措施来提高疗效。但由于抗凝和全身溶栓的局限性，以及开放手术栓子切除术的复杂性和危险性，经皮或导管介入治疗开始引起了人们的兴趣。这些PE介入治疗装置试图通过药物或机械手段迅速降低血栓负担。
目前医院主要采用导管直接溶栓方法（Catheter-Directed Thrombolysis, CDT)，CDT指通过多侧孔导管直接将溶栓药物注入肺动脉循环进行溶栓。CDT的溶栓药物剂量通常是系统性溶栓的四分之一，因此可以降低大出血和颅内出血的风险。两种最常用的CDT导管为UniFuse(Angio Dynamics,Inc)和Cragg-McNamara(EV3,Inc)。
CDT溶栓治疗最长需持续7天，其主要并发症是各个部位出血，比如脑出血、消化道出血，较严重的是脑出血。如果出现脑出血，需要立即停止溶栓。通常采用小剂量溶栓，局部灌注治疗，这样可以降低出血并发症，提高溶栓疗效。
溶栓治疗对于急性血栓，可以达到95%以上的开通效果。但CDT导管因溶栓本身的局限性，容易出现并发症并且不能覆盖所有患者。比如大块肺动脉血栓清除效果不理想，手术操作复杂、时间长、成本高。
跟传统的CDT方法相比，目前血管内介入主要在两个方面取得进展，以便能够迅速治疗和显著减少出血风险：(1)减少获得治疗效益所需的溶栓治疗剂量(EkoSonic超声辅助溶栓系统[波士顿科学]、Bashir网篮型微导管[Thrombolex]等)，或(2)采用机械血栓切除方法(FlowTriever支架取栓系统[Inari]、Indigo机械抽吸系统[Penumbra]等)。下表是对CDT导管溶栓和上述新的溶栓技术的综合对比：
PE介入治疗的新产品和技术趋势
肺栓塞(PE)治疗作为血管内介入治疗的一个新兴领域，目前大家正在积极寻找理想的治疗方法来应对这种危及生命的疾病。理想的PE治疗设备应该具有这些特性：可由一个操作人员单独使用；出血和围手术期风险最小；有效的解决凝块；以及最小的失血量。
传统的CDT导管溶栓产品在海外应用已有约20年的时间， 但新兴技术在国内外才刚刚起步。过去的5年里，市面上陆续出现一些设备，许多过去用于治疗静脉血栓栓塞的血栓切除装置被重新定位设计，重新迭代以适用于肺栓塞。这一领域正在迅速推进创新设备和临床试验。目前，已有2款使用药物机械手段进行肺动脉再通的介入装置产品，EkoSonic腔内系统和FlowTriever栓子切除装置，被FDA批准用于急性PE。下图是目前全球可用于静脉血管栓塞的介入类产品：
这些产品主要可分为两类：
第一类：减少溶栓剂量类型产品
1、Ekosonic超声辅助溶栓导管
具有超声辅助溶栓（Ultrasound-Assisted Thrombolysis，USAT）技术的Ekosonic腔内系统是一种特殊的双腔导管。其中一个管腔装有一根细丝，细丝上装有多个超声换能器，可发射高频、低量的超声波；而另一个管腔则带有多个端口可进行局部溶栓。EKOS治疗采用超声波结合溶栓药物治疗PE。有了精密的导管和超声核心，该系统有效地锁定了整个凝块。高频低能超声有助于纤维蛋白的分离，理论上可以通过打开血栓超微结构使其与溶栓药物结合，从而在较低剂量下实现更有效的溶栓。
EKOS用于急性PE治疗的安全性和有效性已经在几个试验中得到了评估。Ultima是一项前瞻性的随机对照试验，59例患者显示EKOS优于单纯抗凝治疗，降低RV/LV比值而不增加出血。前瞻性随机对照OPTALYSE试验(N=101)使用较低的剂量和输液时间治疗急性PE，而不增加出血。前瞻性SEATTLE II试验(N=150)证实EKOS改善RV功能、肺动脉高压和凝块负担，而不增加出血。RV/LV比值在24小时下降23%，在SEATTLE II期下降25%，在OPTALYSE 48小时下降23%至26%。
所有三项试验均显示出血和脑出血的风险较低。结果溶栓剂量比标准治疗低76%(总剂量20 mg，SEATTLE Ⅱ级24 mg，OPTALYSE 4/8mg~12/24 mg)。目前PE回顾性和前瞻性登记(N=1,500)目前正在招募，目的是了解声波脉冲溶栓治疗方案和对长期结果的影响。
2、Bashir血管腔导管
Bashir血管腔导管是一种介入性工具，医生可以控制输注篮的扩张和收缩，关闭时可控制约3毫米，完全展开时可控制45 mm。该装置通过48个激光钻孔，使得溶栓药物可通过可扩展输注篮的六个四肢脉冲喷射或注入。巴希尔血管内导管线还提供沿多长度导管轴与输液篮一起注入的能力。这种导管导向溶栓装置的一个独特之处是，一旦放置输液篮，就能立即通过血栓形成血流量，促进快速再灌注和加速溶栓以减轻血栓负担，节省时间，并使用较小的溶栓剂剂量。
针对Bashir产品的人类首次临床试验(FIH)治疗急性小体积PE患者于2019年12月完成，FIH试验达到了其主要终点，没有重大出血事件，也没有重大不良事件。另外，使用Bashir血管腔导管治疗的患者有较短的重症监护病房(ICU)停留时间和整体停留时间。公司随之进行了RESCURE 临床实验，用于治疗20个医疗机构的125名患者。经过优化后，目前产品的输液时间从FIH的8小时缩短到5小时，溶栓剂的剂量使用降低到14mg。
第二类：机械取栓类型产品
1、AngioVac导管
AngioVac导管是一种静脉-静脉旁路系统，通过在流入导管和流出导管之间的过滤器来清除血栓。流入导管(血液从患者进入体外泵)是一个22F的吸引导管，通过股静脉或颈内静脉进入，具有漏斗型头端，以便结合血栓。流出导管通过股静脉或颈内静脉再将血液返回体内。如有必要，可以在旁路系统中增加氧合装置。目前还没有此装置用于治疗PE的有效性和安全性相关研究。
2、Aspirex S导管
Aspirex S导管是一种通过灵活的导管头端抽吸血栓的设备。导管轴包含高速旋转线圈，该线圈为抽吸产生负压，并浸软进入导管中的血栓。但目前还没有此装置用于治疗PE的有效性和安全性相关研究。
3、Aspire Max机械血栓清除系统
Aspire Max机械血栓清除系统通过独特设计的手持吸引器，连接5F至6F导管抽吸血栓。FDA已批准其用于外周和冠脉系统新鲜软血栓和栓子清除，但该设备尚未在PE患者中专门评估。
4、AngioJet导管
AngioJet导管已广泛用于下肢深静脉血栓的治疗，也可用于PE血栓的清除。从原理上讲，它在肺动脉中的作用类似于其在外周静脉中，将高压生理盐水注入导管的流入腔，在导管头端生理盐水逆向吸入流出腔，由此产生负压和血栓碎裂的作用；导管同时具有药物喷射功能，可灌注尿激酶等溶栓药物。
一项关于AngioJet治疗32例亚大面积PE的回顾性研究围手术期结果显示：技术成功率100%，无不良事件发生，31例(96.9%)存活出院。术后随访结果：29例(100%)心超结果正常；肺动脉CT造影结果显示23例(79.3%)患者的血栓完全清除，6例(20.7%)残余少量血栓；24例(82.8%)的患者在术后随访时恢复到治疗前运动耐量。
5、Indigo血栓切除系统
Indigo血栓切除系统是一种较小的抽吸导管，导管连接持续真空泵，利用真空抽吸抽出血栓。
目前关于Indigo治疗PE的一项前瞻性单臂研究Extract-PE试验正在进行中，在美国22个研究中心招募了119名患者。在干预后48小时，其主要疗效终点右心室/左心室比率平均下降了27.3%。48小时内主要不良事件发生率为1.7%，主要不良事件包括设备相关的死亡、大出血和设备相关的严重不良事件。其他数据包括靛蓝系统使用时间中位数(37分钟)和重症监护病房中位停留时间(1天)。另外，98.3%的患者无需使用溶栓药物。
6、FlowTriever系统
FlowTriever系统（Inari Medical，Irvine，CA）是一种大口径装置，通过自膨式镍钛合金盘在肺动脉中机械地结合血栓。当大口径导管抽吸时，镍钛合金盘缩回到导管内并夹带血栓。该装置在不需要使用辅助溶栓药物的情况下可以直接清除血栓。
针对FlowTriever产品，已有多项临床实验结果公布。2016年4月至2017年10月，106名PE患者接受了FlowTriever系统治疗。关于其安全性和有效性的前瞻性多中心单臂试验——FLARE研究的结果显示：98.7%(227/230)在48小时内达到了这项研究的主要终点—无任何重大不良事件。次要终点包括对急性血流动力学的影响、操作程序测试、48小时死亡率和长期病人结局等。
Flare研究所有次要的结果指标分析都显示有统计学意义和临床意义的改善。术后平均肺动脉压较术前显著降低(29.8mmHg vs 27.8mmHg，P＜0.001)，其中70例术前肺动脉高压(>25mmHg)的患者，平均肺动脉压力降低了3.2mmHg(p<0.0001)。101例患者术后48小时右心室/左心室（RV/LV）平均比值下降0.38(p<0.0001)。术后有4名患者(3.8%)出现6次主要不良事件，其中1例(1.0%)大出血。30天内有1名患者(1.0%)死亡，死因为乳腺癌。
2020年11月，Inari公司另一项前瞻性，多中心，单臂注册表，评估在真实世界中FlowTriever系统的大型临床实验FLASH也公布了其中期结果。FLASH计划在50个临床中心招募500位患者。
针对230名患者的中期临床结果显示：针对中危和高危PE患者，48小时内死亡0人，30天只有1人死亡（0.4%，与非PE有关）。主要不良反应率1.3%，无与设备有关的重大不良事件。中位ICU术后住院时间0天，总住院日中位数3天。这些临床试验结果证明了FlowTriever 系统对于急性中危肺栓塞的安全性和有效性，可立即摘除血栓，显著改善右/左室收缩压比。无溶栓并发症，以及减少对程序后危重护理的需求。
综合对比，上文提到的不同产品针对PE治疗的临床实验结果总结如下：
1. Crit Care. 2011; 15: P16
2. 据Ekosonic报道，其将住院时间从平均6.7天减少到3.2天。
从图表可见，Inari公司的FLASH临床实验不仅是有史以来所有PE治疗中最大的一次前瞻性血流动力学研究，其各项数据也是目前所有方法中最好的：术后肺动脉压、心脏指数等血流动力学参数均有明显改善，这些成果是通过简单的机械取栓取得的。
对比以溶栓为基础的途径，尚未显示术后血流动力学的立即改善，可能是因为需要几个小时才能生效。因此，手术的时间对比传统的CDT方法显著减少，医生通常可在1小时内完成手术操作。
另外，该技术的安全性良好，不良事件发生率，大出血比例，致死率等参数都是最优的。此外，通过消除溶栓输液的需要，FlowTriever使患者能够将住在ICU病床的时间显著减少到0天的中位时间，整体的住院时间也显著缩短，给患者带来更明显的临床收益。
目前，仅EkoSonic腔内系统和FlowTriever系统这两款产品被FDA批准用于急性PE治疗，其它设备正在寻求FDA批准相关适应症。Inari的产品优势较大，市场表现良好：
目前唯一一款适用于大块血栓的介入器械。
机械式取栓方式，即刻开通血管，减少患者住院时间；
无需溶栓药物，避免药物带来的并发症；
取栓时间与血栓长度无关，提高取栓效率，减少手术时间和治疗成本；
产品手术方式和原理已在美国通过大规模临床试验得到权威认可。
Inari Medical 创立于2011年，总部位于美国加州，公司的2个产品都是创新型的微创机械血栓切除平台：
ClotTriever：用于深静脉血栓VDT治疗，2017年2月获FDA证。
FlowTriever：用于肺栓塞PE治疗，2018年5月获FDA证。
Inari 2018年收入682万美元，2019年收入5100万美元，2020年截至Q3全年收入1.11亿美元。Inari于2020年5月在Nasdaq上市，目前市值41亿美元（2020年12月数据）。
肺栓塞介入未来发展前景广阔
肺栓塞的发病率正在逐年增高，美国每年发病率约60万，多见于50岁以上人群，男性多于女性，死亡率仅次于肿瘤、心肌梗死。曾经西方学者认为，中国人群肺栓塞的患病率较低。
但经过多年的研究发现，国内肺栓塞并不少见，不仅体现在整体人群患病数量的增加，还包括特殊人群（例如肿瘤、慢阻肺、外科手术患者）的肺栓塞的发病率相对更高，且国内外相关数字相差无几。因此，在肺栓塞流行病学方面，国内外的差异正在逐渐消失。
目前急性肺栓塞的介入治疗主要包括导管溶栓术和基于导管的血栓清除/切除术。经血管介入机械治疗肺栓塞这个赛道正在迅速发展，但整体还在早期阶段，未来前景广阔。
过去20多年来，针对动脉系统血栓的研究如火如荼，FDA已经批准了将近200个血栓切除平台。但这些平台都是针对动脉系统开发的，针对静脉系统的血栓研究很少，前期的产品则主要是将动脉相关的产品直接应用在静脉上。
然而，动脉系统和静脉系统有显著的差异。动脉系统的特征是高流量，高压，动脉中的血栓往往是比较柔软而集中的，并未连接到血管壁。因此，当它停留在某些地方比如脑血管，会引起突如其来的灾难性的明显症状，比如中风。但静脉和动脉的情况完全相反，静脉的特点是低流量，低压力。因此，凝块是缓慢形成的，它倾向于从血管壁开始慢慢生长，通常不会出现突发性和灾难性的症状。
但当患者最终出现在急诊室时，往往有了大量的血块，比动脉侧的血块要大数千倍，而且经常是慢性血块和急性血块同时堆积在一起。因此，抗血栓药物常常对静脉血栓无效，这是因为它们是由纤维转变为胶原的慢性凝块，我们亟需新的介入治疗手段来更好的处理这一类疾病。
在2020年的新冠疫情中，肺栓塞治疗也至关重要。目前已有多项研究证实了新冠疾病和肺栓塞之间的关系：新冠肺炎往往会造成血块栓塞，而且大部分是静脉而不是动脉血栓。在新冠疫情中，很多患有静脉疾病的病人，后续可能形成肺栓塞。
2020年4月10日发表在《血栓形成研究》杂志上的文章显示，对184例新冠肺炎肺炎重症监护病房患者进行检查，所有患者均接受了预防血栓形成的药物治疗，27%的患者经影像学证实有静脉血管栓塞，仅3.7%的患者有动脉血栓事件。其中肺栓塞是最常见的血栓性并发症，共发生25例。这一数据表明抗凝血剂在预防新冠肺炎相关的静脉血管栓塞疾病治疗方面可能并不特别有效，这将使通过创新型的机械介入的肺栓塞治疗方法成为一种潜在的有吸引力的选择。
针对动脉系统中的血栓，比如脑血管的凝块，经过20多年时间，治疗方案从药物溶栓逐渐发展到目前的机械取栓。现在，临床已确定了脑血管支架介入取栓成为指南推荐的护理方法，且有望直接机械取栓，打破“先溶栓再取栓”的传统。针对肺栓塞的介入治疗刚刚起步，但我们认为其未来将和脑血管支架介入取栓类产品的发展历史一致。
随着技术的发展和新产品的不断涌现，未来针对静脉血管的特异性设计的机械取栓设备将成为大势所趋，成为未来十年介入领域最具价值的新赛道。
参考文献：
1. Interventional Therapies for Acute Pulmonary Embolism: Current Status and Principles for the Development of Novel Evidence: A Scientific Statement From the American Heart Association November 12, 2019 Vol 140, Issue 20 CIRCULATION
2. The Search for the Holy Grail of New PE Devices VOL. 19, NO. 7 JULY 2020 ENDOVASCULAR TODAY
3. Pulmonary Embolism: An International Crisis，VOL. 18, NO. 7 JULY 2019 ENDOVASCULAR TODAY
4. Update on Thrombolytic Therapy in Acute Pulmonary Thromboembolism
2019 Jun;51(2):186-190. Eurasian J Med
5. Novel Mechanical Thrombectomy Tools for Venous Thromboembolism VOL. 17, NO. 11 NOVEMBER 2018 ENDOVASCULAR TODAY
6. 严栋 血管新青年 《肺栓塞，除了抗凝和滤器，还可以这样治》