柳叶刀子刊| 中山大学第一附院罗俊航教授团队揭示了单核苷酸多态性特征对局部肾细胞癌复发的预测价值

推荐：江舜尧

编译：莫沉

编辑：马莉

中山大学第一附属医院罗俊航教授团队于2019年3月14日在《Lancet Oncol》上发表题目为《Predictive value ofsingle-nucleotide polymorphism signature for recurrence in localised renal cellcarcinoma: a retrospective analysis and multicentre validation study》的文章。

研究者开发了一种基于多重SNP位点的分类方法来预测局部透明细胞肾细胞癌患者的复发风险，并对其预测精度和重现性进行了验证，对临床制定合理的辅助治疗决策具有重要指导意义。

摘要

鉴别高危的局部肾细胞癌是临床上选择复发风险较高的患者进行辅助治疗的关键。本文中，为了提高预测肾细胞癌复发的准确性，研究者开发了一种基于单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)的分类方法，并研究肿瘤内异质性是否影响该分类方法的准确性。在这项回顾性分析和多中心验证研究中，我们从中山大学收集到227例局部肾细胞癌的石蜡包埋样本，利用肿瘤基因组图谱(The CancerGenome Atlas, TCGA)肾细胞癌(Kidney Renal Clear CellCarcinoma, KIRC)数据集(n= 114, 906600 SNPs)进行基于全基因组关联的生物信息学分析，来检测44个潜在的与肾细胞癌复发相关的 SNPs 位点。基于SNP状态与患者无复发生存的相关性，研究者利用LASSO Cox回归建立了一个基于6个SNP的分类方法。在训练集中，研究了来自同一肿瘤组织内的另外两个区域的瘤内异质性。同时，在内部测试集(n=226)、独立验证集(在中国三家医院接受治疗的428名患者的多中心研究; 2004年1月1日至2012年12月31日)和TCGA集(441例回顾性分析1998年至2010年在美国接受局部肾细胞癌切除术的患者)中对基于6个SNP的分类方法进行了验证。主要结果为无复发生存，其次是总体生存率。虽然在具有完整SNP信息的内部测试集中，206例样本中有48例(23%)存在瘤内异质性，但是基于6个SNP的分类方法在训练集中的3个不同区域(曲线下面积 [AUC] 5年: 区域1为0.749 [95% CI 0.660-0.826]，区域2为0.734 [0.651-0.814]，区域3为0.736 [0.649-0.824])的预测精度是相似的。基于6个SNP的分类方法精确预测了三组验证组患者无复发生存(内测组危险度为5.32 [95% CI 2.81-10.07]，独立验证组为5.39 [3.38-8.59]，TCGA组为4.62 [2.48-8.61]，所有组别p < 0.0001)，并且与患者年龄、性别、肿瘤分期、分级、坏死程度无关。结合分类方法和临床病理危险因素(肿瘤分期、分级、坏死程度)构建列线图，其预测准确率显著高于单独各变量(5年的AUC为0.811 [95%CI 0.756-0.861])。该研究基于6个SNP位点的分类方法可以作为一个实用和可靠的预测手段，一定程度上补充了目前预测局部肾细胞癌术后复发的分期系统，同时可以使临床医生对辅助治疗作出更明智的治疗决策。

文中主要图片说明

图1 | 实验设计

图2 | 根据临床参数分级的不同亚组间6个SNP位点分类法对1274例局限性透明细胞肾细胞癌患者的肿瘤复发危险比进行分析

图3| 列线图对结合6个SNP位点分类法和肿瘤分期、分级和坏死程度预测无复发生存期进行验证

表1 | 肾细胞癌患者的临床病理基线特征由基于6个SNP位点的分类评估集确定

表2 | 基于6个SNP位点的分类法与四组无复发生存率的单变量关联

表3 | 基于6个SNP位点分类法在四组数据中无复发生存期的多变量Cox回归分析

总结

临床数据显示，大约30%的局部透明细胞肾细胞癌(I-III期)患者在手术切除后会复发。然而相关研究报告发现，部分患有更严重疾病的患者可能会受益术后辅助靶向治疗。因此，准确评估复发风险是确定哪些患者真正处于较高风险的关键，从而可以考虑对其进行辅助治疗。本文中，研究者开发了一种基于多重SNP位点的分类方法来预测局部透明细胞肾细胞癌患者的复发风险，并使用精度检验来评估瘤内异质性对生物标志物准确性的影响。同时在超过1000例局部透明细胞肾细胞癌的数据中对三种不同分类器的预测精度和重现性进行了验证。