高尿酸血症对慢性肾脏病的作用及机制研究

董 杨综述 程丽静审校

[中图分类号] R 692．5 [文献标 识码] A [文章 编号] 1005—1740 (2016)01—0072—03

【摘要】 临床高尿酸血症 (H U A )逐渐增多 ，以往认为其仅为慢性肾脏病 (C K D )患者慢性 肾功能不全的标志之一 ，近年来研究发现 H U A 主动参与 了 C K D 的发生发展 。作用机制包括氧化应激 、炎症反应 、肾素血管紧张素系统(R A S)激活 、一 氧化 氮合 酶(N O S)抑制和上皮问质转分化 (E M T )等所致肾血管病变和肾小管间质损伤 。

【关键词】 高尿酸血症 ；慢性肾脏病 ；作用机制

由于饮食结构改变及人口老龄化 ，高尿酸血症 (H yperuricem ia，HUA )发病率呈逐渐上升趋势 。尿酸作为人体嘌呤代谢的终产物 ，7O 由肾脏排泄清除 ，其生成增多和 (或)排泄减少可致HUA 。慢性肾功能不全患者肾脏排泄尿酸功能受损 ，常 发生 HUA，部分慢性肾脏病 (C hronic K idneyD isease，C K D )患者 更 在 肾功能 不全 之前 已 出现 HUA 。这种现象更新了既往仅将 C K D 患者 H U A 升高视为肾功 能不全后果和标志的观 点 ，认为 H U A 主动 参与 了 C K D 的发 生发 展 。本文综述 H U A 在 C K D 中作用及机制 的研究进展 。

1 H U A 在 C K D 中的作用

H U A 在 CK D 中作用 的研究 主要 包括肾脏组织形态学、血流动力学改变 ，肾功能损害及不 良事件发生率等 。

1．1 肾脏形态学改变

相关研究表明血尿酸水平与 。 肾脏组织 形态学的某些病理改变相关。有研究证实 C K D 伴 H U A 患者肾小管间质病变发生率较高 ，肾血管病变及肾小球硬化程度也较重 。在IgA 。 肾病 (IgA nephropathy ，IgA N )研 究 中，Zhou 等（1）证实血尿 酸水平 与肾小管间质病变程度呈 正 比；C heng 等 研究表 明 H U A 组较 尿酸 正常组患者肾小管 问质 纤维化 、肾血管病 变及 肾小 球硬化 发生率 均较 高。提示 H U A 可能参 与 了肾脏 的病理 变化 ，但因果关系 尚欠 明确 。

1．2 血流动力学改变

血 流动力学 改变是肾脏组织病理变化的重要始动 因素 ，H U A 对 血流 动力学 的影 响 ，整体表 现为 血压 升高 ，局 部表现为 肾血管 内皮 功能失调 。有 临床研 究表 明血尿 酸水 平独

立 于基线 肾功 能 ，与原 发 性 高血 压 的 发 生相 关 ，给予 合 并

H U A 的原 发 性 高 血压 患者 降 尿 酸 治 疗 可 起 到 降 血 压 作

用 ]。C K D 患者血尿 酸水平 与血 压水 平呈 正相 关 ，降 尿酸治疗亦能降低血压 ]。H U A 还 引起 内皮功能失调 ，如 K an—

bay 等 的大样本研究 表 明，H U A 组 与 尿酸水 平 正常 组高

血压 患 者 比 较 ，其 收 缩 压 和 血 清 C 反应 蛋 白 (C R eactive

P rotein ，C R P )水 平 更 高 ，而 估 算 肾小 球 滤 过率 (Estim ated

G lom erular F iltration R ate，eG F R )更 低 ；进 一步 多元 logistic

回归分析显示 ，血尿 酸水平 与血流介导 的血 管扩 张呈反 比。

提示 H U A 可致血管 内皮功能失调 。

1．3 肾功能损害

长期血流动力学及 肾脏组 织病理 变化终 可导 致患者 肾

功 能损 害。多项研究 表明，在一定观察期限 内，IgA N 患者 中

H U A 者较血尿酸水平正常者 的 eG FR 下降程度及 进入终末

期 肾病 的比例更 高，基线血尿酸水平与肾功能损害程度呈 正

相 关 ，H U A 成 为 独 立 于基 线 G FR 的 肾病 进 展 的 危 险 因

素[2 ]。还有研究显示 降尿 酸治疗 C K D 伴 无症 状 H U A 患

者具 有改善血 压控制情况及 延缓 。 肾功 能恶化 的作用[ ]，而

G oicoechea 等 研究发现 未予 降尿酸 治疗组 患 者的 肾功 能

呈 恶化趋 势 ，但 eG FR 降 幅不 大 ，给予 降尿 酸 治 疗 的 患者

C R P 水平显著降低 ，且 2 年观察期 内 eG FR 无显著变化 。因

此 ，降尿酸治疗对 肾脏保护价值有待更多临床实验验证 。

1．4 不 良事件发 生率

C K D 患者 由于多系 统受 累而并 发症 较多 ，心 血管 事件

发生率 、心血 管及全 因死亡率均 较高 。多项研 究证实 ，H u A

可增加 C K D 患者上述 不 良事 件发生率 ，如 G oicoechea 等

发现 ，接受降尿酸 治疗 的 CK D 患者 比未行降尿 酸治疗 者在

观察期 内的心血管事 件发生率 较低 ，且差异 有统计 学意 义。

最近 ，L iu 等 。]观察发现 H U A 是 C K D 3—5 期 患者心血 管及

全因死亡的危险 因素 ，但并非 肾脏病短期 内进展及进入 肾脏

替代治疗 的危 险 因素。而 O ddenet 等 _】 研 究发 现 C K D 患

者 中血尿酸水平升高 与心血管及 全 因死 亡率升 高具有 相关

性 ，但将 血尿 酸水平 、肾功能 同时纳入与心血管 、全 因死 亡率

的多因素相关分析时 ，发现上述 相关 性不具有 统计学 意义 ，

因此需进行大规模前瞻性临床实验 ，以验证 降尿酸治疗 作为

降低 C K D 患者心血管 、全因死亡 率及改 善临床 预后措施 的

可行性 。

高尿酸血症对慢性肾脏病 的作 用及机制研究

2 H U A 对 C K D 的作用机制

以往认为 ，H U A 对 C K D 的病 理作 用仅 是 由尿 酸 盐结

晶沉 积于 肾间质 所致 ，现 有实 验研究 已经 表 明，H U A 所致

C K D 发生发展 的机制包括 ：诱发氧化 应激和 炎症反应 、激活

肾素一血管 紧张素 系统 (R renin-A ngiotensin System ，R A S )和

(或 )抑制 一氧 化氮 合 酶(N itric O xide Synthase，N O s )及 上

皮 间 质 转 分 化 (E pithelial—M esenchym al T ransition ，E M T )

等 ，上述 机制可先后 出现 或相互 影响 ，引起 肾血管 病变 或 。 肾

小管 间质损 伤 ，导致 C K D 发生及发展 。

2．1 肾血管病变

研究表 明 ，H U A 可 致 肾血 管结 构及 功 能改 变 ，表 现 为

人球小 动脉增厚 或血管舒张功能减弱 ，其作用 机制通过诱发

氧化应 激、诱发炎症反应 、激 活 R A S 和 (或)抑制 N O S 等途

径实 现。

2．1．1 诱发氧化 应激 ：实验 显示 H U A 可 于 肾内诱发 氧化

应激 ，表现为 肾脏 N A D P H 氧化 酶亚单 位 N O X 一4 及 血管 紧

张素 II表达增 多 ，且 采用 超氧 化物 清 除剂 四 甲基 哌 啶可 在

尿 酸水 平不变的情况下抑制氧化应激 、肾入球小动脉增厚及

收缩 ，即高尿 酸 通过 氧 化应 激 可 诱发 肾血管 病 变[1 ；长 期

H U A 诱 发 的 肾 内 氧化 应 激 ，还 可 引 起 线 粒 体 功 能 失 调 、

A T P 浓度降低 、肾小管损伤 、肾血管收缩及血压升高等 ¨l 。

2．1．2 诱 发炎 症反 应 ：有 研 究指 出，H U A 可 诱 导炎 症 介

质 ，血管平滑肌细胞 的单核 细胞趋化 蛋 白一1(M onocyte C he—

m oattractant P rotein-1，M CP 1)基 因表 达 ，即通过 增加 相 应

rnR N A 及蛋 白质合成使 M C P一1 增 多 ；此外 ，H U A 还可使 核

转录 因子 (N uclear Factor-kappa B ，N F -~B )、激 活蛋 白一1(A c

tivator P rotein-1，A P 1)、丝 裂原 活化激酶(M A PK )信号分子

E R K p44／42、P 38 以及环氧合 酶 2(c yclooxygenase一2 ，C O X 一

2)m R N A 的表 达增 多 ，进 而 导致 M C P一1 增 多，引起 血 管平

滑肌细胞增殖及血管壁增厚 _1 。有动物 实验表 明 ，H U A 模

型大 鼠与单 纯 肾部 分 切除 术后 大 鼠相 比 C O X 一2 的表 达 增

加 ，且在人球小动 脉处表 现尤 为 突出Its]。进一 步体 外 实验

表 明，用尿酸孵育血管平滑肌细胞可 使其 C O X一2 产生增 多 ，

并伴有平 滑肌 细胞 增殖 。

2．1．3 激 活 R A S 和 (或 )抑 制 N O S ：H U A 还可 通 过 活化

R A S 和(或)抑制 N O 生 成导 致 肾血管 重塑 。有研 究表 明 ，

降尿 酸治疗可逆转 H U A 模型 大 鼠存 在 的高血 压及人 球小

动脉增厚 ，而应用单纯 降血压治疗则 不能逆转 入球小动脉病

变的发生 。体外 实验表 明，尿酸 可刺 激血 管平 滑肌 细胞

增殖 ，但 这种 增 殖 现象 可 在一 定 程 度上 被 R A S 阻 断 剂逆

转 ]。另有研究发现 ，H U A 模 型大 鼠表现为球旁 细胞分泌

肾素增多及致密斑 N O S 减 少 ，应用 R A S 阻断剂 或 N O S 作

用底 物左旋精氨酸 ，均可使高 血压 、肾小球 内高 压及 肾损伤

撒曩Ⅱ学 ： 赫

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得 到缓解[1 。

2．2 ’ 肾小管间质损伤

高 尿酸对肾小管间质 的损伤 主要 通过 其诱导 的氧 化应

激 、炎症反应及 E M T 等机制实现 。

2．2．1 诱发氧化应激 ：相关研 究表明 ，果糖代谢途径 的多个

过程 可参 与尿酸对肾脏的损害 ，例如果糖 在果糖激 酶催 化下

代谢 ，同步产生 的尿酸及氧化 剂可导致 近端 。 肾小管 损伤l1 。

长期 H U A 诱发 的肾 内氧 化应激 、N A PD H 氧化 、A T P 浓 度

降低而促进 肾小管上皮细胞凋亡 ，也 是 H U A 致 肾小管 问质

损 害的依据 [”’”]。

2．2．2 诱发炎症反应 ：前述 果糖激酶催 化果糖代谢生 成的

尿 酸 ，除通过氧化应激 引起 近端肾小 管损伤 外 ，还 可刺 激近

端 。 肾小 管上 皮细胞产生 M C P一1，进 而引起 单核 、巨噬细 胞浸

润而致 肾小管损伤[1 。高尿酸还 能通过激 活 N F-~B 和胞浆

磷 脂酶 A 2，阻止近端 。 肾小 管上皮 细胞 增殖 _2 ，通 过诱 导 肾

小管上皮细胞的黏附 因子表达 导致小管 间质炎症_2 。最近

一

项研 究发现 ，催化尿酸生成 的黄 嘌呤氧化酶可通过 活性氧

生成和丝裂原激活 蛋 白激 酶磷酸 酶 (M itogew activated P ro—

tein K inase Phosphatase一1 ，M K P一1)失活 ，以使 c-J un 氨 基末

端激酶(c—Jun A m ino—term inal K inase，JN K )发生脂多糖介导

的磷酸化作用 ，进而导致 M C P一1 产生 ，而降尿酸治疗 可抑制

上述过程介导 的 M C P—I 产生l2 。

2．2．3 E M T ：在 H U A 鼠模型和 肾小管上皮细胞试 管实验

中均可证 明高尿 酸通过 减少 E一钙粘 素合 成 、增加 其降 解及

增加 a 平滑肌肌动蛋 白表达而诱导 肾小 管 E M T 发生 ，降尿

酸治疗可有效 阻 止此 过程 。K im 等_2 在对 糖尿 病 鼠模

型的研 究 中 发 现 ，降 尿 酸 治 疗 可 缓 解 转 化 生 长 因 子 B1

(T ransform ing G row th Factor-~l，T G F-~I)介 导的小管 问质

纤维化 ，而 T G F 8l 正是通过 T G F-~／Sm ad 信号通路诱导 E 一

钙粘素减少 、 平滑肌肌动 蛋 白增 多及 EM T 发 生而导 致 肾

小管 间质损伤 的。

3 结 语

综上所述 ，H U A 不仅 是 CK D 患 者 。 肾功能 不全 的标 志

之一 ，而且在 CK D 早期 即可 参与 肾功 能不全 的发 生、发 展。

H U A 对 C K D 的作用机制也不仅局 限于 因尿 酸结 晶沉 积所

导致 的肾小管 间质局 限性慢 性炎症性 损伤 ，而是 系统性 、多

途径 的综合效应 。有关 研究 已初 步提示 降尿酸 治疗对 保护

肾脏及延缓 C K D 进展具有一定价值 。期待更多在体基础多

中心前 瞻性 临床研 究 ，进一 步深入 探讨 H U A 在 CK D 发生

发展 中的作用及机 制 ，并明确 降尿酸措施 在 C K D 治疗 中的

地位 ，更有效地指导 C K D 的临床治疗 。 ．．

本文作者简介 ：

董 杨 (1989一)，女 ，汉族 ，硕士 。研究方 向：慢性肾脏疾病

[作者单位] 大连医科大学附属第二医院肾内科，大连 116027

本文 2015—10—08 收到 ，2015—12—16 修 回

豫疆琢学 杂志

2016 年第 26 卷第 i 期