陆舜团队：当BRAF V600E遇到PD-L1高表达，首选免疫还是靶向？
靶向和免疫是助力肺癌患者长生存的两大王牌，初诊时伴有EGFR/ALK等驱动基因突变的肺癌患者首选靶向治疗，反之，则选择免疫单药或者免疫联合治疗。但随着NGS及PD-L1检测在临床实践中的推广普及，很多王炸”突变患者被发现，即EGFR敏感突变同时伴有PD-L1高表达，对于这类患者，既往研究结果显示首推EGFR-TKI治疗。
但对于BRAFV600E突变伴PD-L1高表达的“王炸”肺癌患者，究竟是选择靶向还是免疫，至今仍然未知。今天小编就分享来自上海交通大学附属胸科医院陆舜专家团队发表在Frontiers in Oncology杂志（IF:6.244）上一个BRAF V600E突变伴PD-L1高表达的肺癌患者一线使用阿替利珠单抗联合化疗治疗，无进展生存期达20个月的经典案例，希望给临床医生以及患者朋友们带来思考。
PD-L1单抗联合化疗一线治疗BRAF经典突变且PD-L1高表达患者，PFS达20个月！
患者基本情况1
患者，女，62岁，无吸烟史，因一个月左右的持续疲劳入院检查，
PET/CT 示：右下叶肺结节增大，双侧锁骨上和纵隔淋巴结肿大以及多发骨转移证实 IV-T1bN3M1c 期
支气管活检及NGS：2018/03/28 支气管内超声引导下隆突下淋巴结经支气管活检显示低分化肺腺癌，BRAF V600E 和 PD-L1 共表达肿瘤≥50%
一线免疫联合治疗，PFS20个月
患者入组III期IMpower132 (NCT02657434) 试验，并随机分配至免疫联合组：4周期的阿替利珠单抗联合顺铂+培美曲塞诱导化疗，序贯阿替利珠单抗联合培美曲塞的维持治疗。
2018 年 4 月 18 日，患者接受第一疗程的阿替利珠单抗（1,200 mg）联合顺铂/培美曲塞治疗，因出现发热 (40°C) 和 III 级胃肠道毒性，所以减少化疗剂量，2个疗程后首次行CT 扫描显示57.3% 的病灶缓解 ，包括 60% 的原发肺和 56.0% 的转移淋巴结均缓解，整体疗效评估为部分缓解PR。
患者后续行14 个周期的阿替利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，疗效评估PR。
2019年5月9日，因II级AST 和 ALT 升高，患者行第19周期的阿替利珠单抗单药维持治疗。
不幸的是，在 2019 年12 月17 日行第 8 个周期的阿替利珠单抗维持治疗后，患者因出现新的心包积液而疾病进展，该患者一线治疗的PFS为20 个月。
二线维罗非尼治疗，PFS为5.5个月
2019年12月20日患者行BRAF抑制剂维罗非尼（960 mg bid po）二线治疗，2个周期后病情稳定（SD）。不幸的是，5.5 个月后影像显示新的左锁骨上淋巴结肿大，疾病继续进展。NGS 显示血液的肿瘤突变负荷 (bTMB) 从诊断时的 9.63/Mb 降低到 ICPi 后进展时的 3.50/Mb，并在维罗非尼进展后反弹至 10.51/Mb。
案例总结
BRAF V600E伴PD-L1高表达人群，一线首选免疫联合或可行
文中BRAF V600E突变伴PD-L1高表达的非吸烟的肺癌患者，一线选择阿替利珠单抗联合化疗治疗并获得持久反应，PFS为20个月，该案例为BRAFV600E突变且伴高PD-L1表达的非吸烟NSCLC患者提供了治疗的新视角。有别于EGFR经典突变伴PD-L1高表达人群首选靶向治疗的临床方案，当然该结论还需要更多的临床试验去验证。
BRAF突变的肺癌患者使用免疫治疗有据可循
该案例中BRAF突变的肺癌患者使用免疫治疗也并非想当然。对于BRAF 突变的 NSCLC 的治疗策略通常是从黑色素瘤治疗方案中引入的。基于IMspire150试验结果，FDA批准PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗用于 BRAF V600 不可切除或转移性黑色素瘤。
回顾性的全球多中心的IMMUNOTARGET研究，是迄今为止规模最大的驱动基因阳性NSCLC患者应用免疫治疗研究。该研究一共收集到551例患者，包含有KRAS、EGFR、BRAF、MET、HER2、ALK、RET以及ROS1突变队列，其中BRAF队列中有43例患者，包括V600E突变为16例，18例为其他突变。结果单药免疫治疗BRAF突变的ORR为24.3%，疾病控制率（DCR）为54%，PFS为3.1个月，OS为13.6个月，亚组分析显示吸烟的BRAF突变患者接受免疫治疗中位PFS相比非吸烟的患者显著延长(4.1 vs 1.9 月, P = 0.03)。V600E突变患者接受免疫治疗的中位PFS相比其他BRAF突变有缩短趋势(1.8 vs 4.1 月, P = 0.20)，可能与V600E突变吸烟比例低有关。然而该研究中只有5%的肺癌患者一线行免疫治疗，近70%的患者都是二线或三线行免疫治疗，所以对于BRAF V600E 非吸烟非小细胞肺癌患者一线治疗中使用免疫治疗仍然未知。
IMAD2（GFPC 01-2018）研究是由法国肺癌组织（GFPC）开展的一项回顾性多中心研究，该研究共纳入来自法国21个中心的107例经治的BRAF、HER2、MET突变或RET重排晚期NSCLC患者，这些患者接受免疫治疗，其中44例患者伴有BRAF突变（V600突变26例）。亚组分析显示，BRAF-V600突变的患者ORR为26%、中位PFS为5.3个月，中位OS为22.5个月。BRAF非V600突变的肺癌患者ORR为35%，中位PFS为4.9个月，中位OS为12.0个月。
EGFR/ALK阴性，PD-L1高表达，免疫联合更获益
在 免疫/化疗 治疗NSCLC 临床队列中，联合组显示出比单独化疗组更长的中位 PFS 或 OS。特别是，试验 KEYNOTE-189、IMpower150 和 IMpower130 调查了先前未治疗的转移性非鳞状 NSCLC 患者，也表明联合治疗优于单一化疗。此外上述研究中也发现PD-L1高表达，免疫联合化疗I组的 PFS 和 OS 获益越明显。这些队列和该案例一样，都是 EGFR/ALK 阴性，以及PD-L1 高表达。只是IMMUNOTARGET 研究显示，免疫后线治疗BRAF V600E 突变的肺癌患者的中位 PFS 为 1.8 个月，远短于该案例中免疫联合化疗一线治疗BRAF突变的肺癌患者PFS为20个月。
BRAF耐药机制之MAPK/Erk 通路的重新激活
有趣的是，在该案例中免疫治疗进展时TMB下降，这意味着免疫治疗耐药是由于新抗原的丧失而发生的。同时在进展过程中，在心包积液（新病灶）和血浆中均发现了 BRAF V600E 突变，所以接受了单药维罗非尼治疗，既往研究显示，维罗非尼治疗100例 BRAF V600 突变 NCSLC 患者的中位 PFS 为 5.2 个月，该案例的PFS为 5.5 个月左右。在液体活检中发现 维罗非尼治疗后 PDGFRa G853D 突变 ; PDGFR 位于 MAPK 通路中 RAS 的上游，在 PDGFRa G853D 突变中观察到强自磷酸化 PI3KCA、AKT1、PTEN 或 PPP2R1A 突变的存在发现 PI3K 通路的失调，进而导致BRAF抑制剂耐药。
参考文献
1. Durable Response to the Combination of Atezolizumab With Platinum-Based Chemotherapy in an Untreated Non-Smoking Lung Adenocarcinoma Patient With BRAF V600E Mutation: A Case Report
2. Effificacy and Safety of Anti–PD-1 Immunotherapy in Patients With Advanced NSCLC With BRAF, HER2, or MET Mutations or RET Translocation: GFPC 01-2018
3. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry
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