牢不可破的联盟：肝癌的免疫治疗 / 开普饭

去年11月份老罗在ESMO Asia 2019上的Symposium有一场是HCC的免疫治疗，正好近期看了，和大家探讨下。

几个部分的speaker的声明

第一部分晚期肝癌的Ph3结果回顾

由台大的郑安理教授带来

早期治疗以化疗为主，后来探索靶向治疗等新疗法，随着07年索拉非尼的SHARP研究成功，一系列新药在3期临床取得阳性结果，其中一线治疗有索拉非尼、乐伐替尼及最近的Atezolizumab+Bevacizumab，二线治疗包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗，此外还有一些列1/2临床也显示阳性结果信号，后面最期待的就是乐伐替尼+帕博丽珠单抗的组合

当年19年最大的遗憾就是anti-PD-1单药相继在HCC的一线及二线治疗中失利，在CheckMate-459和KEYNOTE-240中，虽然纳武单抗和帕博丽珠单抗组都有着获益的趋势，但是都没有达到统计学差异的预设值，非常可惜

目前有HCC多个免疫联合方案的临床研究，分为免疫治疗+抗血管及免疫+免疫，前者进入三期的包括Atezolizumab+Bevacizumab(IMbrave150，已完成)、Atezolizumab+卡博替尼(COSMIC-312)、帕博丽珠单抗+乐伐替尼(LEAP-002)及卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，后者包括纳武单抗+伊匹单抗(CheckMate-9DW)及Durvalumab+Tremelimumab(HMALAYA)

Bevacizumab通过靶向VEGF本身通过抗血管生成来抑制肿瘤生长，除此之外还有其他的免疫调节功能，贯穿了肿瘤免疫的多个环节：1)肿瘤血管正常化，增加T细胞的浸润；2)降低包括MDSCs和Treg在内的免疫抑制细胞的活性；3)促进DC细胞的成熟。联合后通过逆转VEGF介导的免疫抑制增强T细胞的抗肿瘤活性，从而提升Atezolizumab的疗效。

下面就是ESMO Asia上披露的IMbrave 150研究的结果，入组局部进展或进展的and/or不可手术切除的、未接受过系统治疗的HCC，按2:1随机分配至Atezo+Bev和索拉非尼组，采用了OS和IRF评估的PFS作为双终点。

下面链接是ESMO Asia19、GI20和EASL20上关于IMbrave150的Presentations

链接:

https://pan.baidu.com/s/1KoqW88zPGANITVHcHf0knA

密码: my78

Atezo+Beva显著改善了主要终点OS，降低了42%的死亡风险

同样，Atezo+Bev也显著提升PFS：6.8mo vs 4.3mo，降低了41%的疾病进展或死亡风险

次要终点方面，Atezo+Bev显著提升肿瘤缓解：ORR 27% vs 12%(IRF RECIST v1.1)；随访8.6mo后，仍在缓解的比例 87% vs 67%，6mo的无事件生存率88% vs 59%

Atezo+Bev的主要不良事件发生率及严重程度均低于索拉非尼，整体耐受性较好，没有报道新的不良事件

另外在患者报告结果上，Atezo+Bev能显著推迟了患者生活质量(QoL)的恶化时间(TTD)：11.2mo vs 3.6mo，降低了37%的恶化风险（HR 0.63）

这是另一个大家比较关注的3期临床 LEAP-002，乐伐替尼+帕博利珠单抗 vs 乐伐替尼一线治疗晚期HCC，现在正在招募中

由于正在进行中，所以这里看下帕博利珠单抗+乐伐替尼联合一线治疗uHCC的Ph1b结果，主要终点是安全性及可耐受性、基于RECIST v1.1和HCC mRECIST标准评估的ORR及DoR，次要终点PFS、TTP、OS、PK及ADA

基于RECIST v1.1标准评估的已经确认的ORR 33%，DoR 11.0mo，PFS 9.5mo，OS 20.4mo(IIR HCC mRECIST)，横向比较都好于现有SOC下一线治疗的结果

安全性方面：

所有的患者都报道有TEAEs，其中治疗相关的任意级别的TEAEs 94%，Gr≥3的TEAEs 81%；
SAEs高达60%，其中致死的AEs 12%，治疗相关的致死AEs 5%
因TEAEs引起的剂量调整方面：1)48%的患者帕博利珠单抗或乐伐替尼的剂量中断；2)58%的患者乐伐替尼剂量下调；3)10%终止了帕博利珠单抗或乐伐替尼的治疗

横向比较不良事件比Mbrave150中Atzzo+Bev发生率高（PD-1 vs PD-L1 or 小分子 vs 大分子的差异）

这时候需要兼顾疗效和影响患者QoL的潜在毒性，一个完美的肿瘤治疗方案应该在延长生存期的同时改善QoL

这部分的总结：在经历10年的停滞后，晚期HCC的治疗开始进入转变，Atezo+Bev一线治疗uHCC的Ph3的阳性结果也证明了靶向肿瘤免疫中的多个环节带来的获益，而给出治疗决策时首先考虑维持并提升患者QoL

第二部分确定HCC的治疗决策，对患者可能带来的临床影响有哪些？

当新的治疗方案可及，还是要先回答一些关键问题，减轻疑惑：接受的是最好的治疗吗？这种治疗可以带来什么改变？开始治疗后的感觉怎么样？这些如何影响日常生活？最核心的：能活多久？

uHCC的治疗选择有限，大概分局部治疗、系统治疗和最佳支持治疗

虽然索拉非尼和乐伐替尼在美欧日中等主流市场都已获批一线治疗uHCC，但是二线疗法中，PD-1单药治疗只在美国获批——当时都是基于单臂研究加速批准，随后KEYNOTE-240的对照试验中帕博利珠单抗未能显著提升OS，而在CheckMate-459中纳武单抗单药也未能证明显著提升OS

而在现有的治疗标准之外，Atezo+Bev即将成为一线治疗的SOC

下面看中期HCC的局部治疗方案，包括

经导管动脉化疗栓塞术(TACE)：经导管选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，注入药物和栓塞剂，闭塞动脉，中断血供，同时通过药物释放，最终达到治疗的效果
选择性体内放射疗法(SIRT)：通过向肝脏动脉注入放射性微球，进行放射性治疗。HCC患者接受SIRT后可能发生免疫激活，因此可作为一个过渡疗法

怎么为患者选择最优的治疗方案？基于BCLC分期，最新的联合治疗不久的将来会被纳入指南

第三部分中早期HCC中的免疫治疗

晚期HCC（BCLC C期）占～40%，主要是系统治疗，目的是延长生存期

中期HCC（BCLC B期）占～20%，主要是局部治疗，目的也是延长生存期

早期HCC（BCLC 0/A期）占30-40%，主要是手术、移植和消融，目的是治愈

那么免疫治疗能否给早期HCC带来治愈的可能呢？

先看中期HCC的治疗，TACE有着闭塞血管和细胞毒杀伤的双重效应，但技术水平取决于医生的操作，同时患者群体间也有很大的异质性，因此疗效和毒性间的平衡取决于多个因素，如肿瘤复合、肝储备功能、患者特征及治疗因素

比如，已经有2个对照研究证明：TACE+索拉非尼带来的获益有限

但是TACE可以在局部范围内引起免疫原性细胞死亡，这可以发生在肿瘤免疫中的多个环节，另外研究发现TACE能增强CD8 T对TAA的免疫应答，因此联合局部治疗从免疫学角度来说是可行的

早期的临床现实在6个周期的Tremelimumab(anti-CTLA4)后接受消融或TACE，显示了很强的协同效应：AFP显著降低，CD3及CD8 T占比提高，而产生应答的患者中CD3及CD8 T占比明显更高

目前有多个局部治疗联合免疫检查点抑制剂的临床正在开展，包括了2个三期临床

下面看早期HCC中的免疫治疗，早期患者有着更理想的肝储备功能、无症状疾病、更困耐受免疫毒性、更高的治愈机率和更低的复发风险，而从免疫学特征上有T细胞耗竭的时间依赖性、更高的缓解以及联合局部治疗后的协同性，从这些角度看肿瘤免疫治疗可能给早期HCC带来获益，从模式上包括术前新辅助和术后辅助

辅助治疗是基于手术切除组织的病理学特征而做的风险分层，不会延误主要的治疗，但只是微转移病灶的延迟处理，事件窗口短，缓解不可测，在MOA上几乎一无所知

新辅助改善手术结果，可以及早处理微转移病灶，处理前后都有匹配的生物标志物，能促进T细胞对肿瘤的致敏，但是需要组织学确认，也推迟了主要的治疗，更可能因为治疗的毒性或进展引起脱落风险

先看免疫疗法用于HCC的辅助治疗：先前索拉非尼未能在辅助治疗中证明疗效，但是CIK用于术后辅助显著提升RFS还是给免疫疗法在辅助治疗中的应用保留了希望

目前有免疫检查点抑制剂用于HCC辅助治疗的三期临床主要有3个：CheckMate 9DX(Nivolumab vs Placebo)、EMERALD-2(Durvalumab+Bevacizumab vs Durvalumab+Placebo)及IMbrave050(Atezo+Bev vs 主动监测)