4例免疫功能正常中枢神经系统淋巴瘤的临床特点及文献复习
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一种少见的高度恶性肿瘤，PCNSL定义为淋巴瘤，累及大脑、软脑膜、眼睛或脊髓，而无中枢神经系统以外的淋巴瘤存在迹象，大多数肿瘤组织学与弥漫大B细胞淋巴瘤相同，且临床表现复杂，疾病进展快，预后差[1]，既往研究显示[2]该病在免疫异常(艾滋病、器官移植或免疫抑制剂应用)发病率显著高于正常人群，提示本病与免疫功能低下或缺陷相关。
近年来不少临床确诊病例出现在不伴此类疾病的免疫功能正常人群[3]，提示其发病机制的复杂，可能存在更多诱因及途径。
本文收集了2010年-2016年诊治的4例免疫功能正常患者，对其临床、影像、病理及预后进行随访，以进一步探讨其临床特点，为该疾病的诊治提供参考和依据。
1 临床资料
1.1 临床资料收集及方法
回顾性收集2010年-2016年收治的4例病理诊断为中枢神经系统淋巴瘤患者，记录患者性别、年龄、既往病史(包括器官移植、免疫药物使用、免疫缺陷病史、高血压史、糖尿病史、冠心病史、脑血管疾病史、吸烟史和饮酒史)、病程、首发症状、体征、影像学变化以及治疗、预后等，收集所有患者的实验室检测结果，包括常规化验如血常规、凝血系列、生化全项(包括血钾、肌酐、血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)，完善血梅毒、EB病毒、艾滋(HIV)等相关疾病检测，同时收集患者特异性化验如脑脊液压力、常规、生化、细菌培养结果以及感染8项、免疫脱髓鞘相关检测及细胞学检查及特异性检查，所有患者均经活检病理检查，收集其病理结果，头部影像学评价包括头部核磁增强、头部CT、脑血管检查。
同时对所有患者进行临床、影像及治疗效果随访，对其复发及预后情况进行电话随访。
1.2 临床影像及病理结果及随访
4例患者为2男2女，年龄48岁～71岁，均为慢性病程，首发症状均表现为反应迟钝，情绪低落，后逐步进展(临床资料见表1)。
所有患者既往均无恶性肿瘤病史，均未接受过免疫抑制治疗，无器官移植史，无明显免疫缺陷病史，提示免疫功能正常。
发病前无明显体重下降，无发热、感染、咳嗽、腹泻等不适。
4例患者在疾病过程中均给予激素治疗，影像或临床症状均有一过性好转，但随着疾病的进展，症状再次进行性加重，后期出现肢体功能及尿便障碍，同时认知障碍进一步加重。
所有患者入院常规检测(血、尿常规、生化)均未见明显异常，同时梅毒、EB病毒、艾滋等感染性疾病相关检测均未见明显异常，同时4例患者均完善胸部及腹部CT未见淋巴结肿大及占位等病变，4例患者行骨穿、腰穿，且未见明显异常除外外周淋巴或血液系统疾病，脑脊液相关检测提示脑脊液压力无明显升高，常规及细菌学及感染免疫未见明显异常，脑脊液生化蛋白均有不同程度升高，1例脑脊液细胞学发现异型淋巴细胞。
影像学资料显示，所有患者病灶均呈现双侧分布，靠近中线(见图1～图4),2例患者头部核磁病灶主要分布于两侧丘脑、基底节区、放射冠、侧脑室旁、胼胝体及颞叶，1例主要在双侧额叶、胼胝体及颞叶，1例患者病灶分布于颞顶叶，大部分病灶无明显占位效应，脑室系统未见明显异常，且在核磁影像序列均为T1W低或等信号、T2W及FLAIR为高信号，4例病灶均在核磁弥散相呈高信号，2例患者增强可见病灶处斑块状强化，余2例未见明显强化，2例患者行PET-CT提示扫描范围内未见明显恶性肿瘤征象，代谢无明显异常增高。
患者活检病理显示病灶处异型细胞浸润免疫组化染色提示:CD20(+)、LCA(+)、Ki-67阳性率大于80%，提示B淋巴细胞受累，镜下可见(见图5)大淋巴细胞弥漫性增生，异型性明显，呈圆形或卵圆形，核大、深染，可见核仁，染色质粗糙，局部肿瘤细胞围绕血管生长或呈丛簇状排列，并见原纤维基质及假菊形团结构，局灶见出血。肿瘤细胞LCA、CD20、Bcl-2、Bcl-6、PAX5、Mum-1、CD10及C-myc均阳性，免疫组化提示:Olig-Ⅱ(-)、LCA()、CD3(+),CD20()、GFAP(-)、Vimentin(-)、Neu N(-)、MBP(-)、CD34(-)、CKpan(-)、Ki-67阳性率大于80%。
4例患者均进行电话随访，病例1在确诊后给予化疗药物治疗，效果尚可，约3 y后死亡;病例2给予化疗药物治疗，效果差，半年后死亡;病例3由于年龄较大，家属未同意进一步化疗方案，于确诊后1 y左右患者死亡;病例4于确诊后给予化疗，于1 y内死亡。
2 讨论
PCNSL的发病机制目前仍有较多争议，免疫功能缺陷是多数认可的原因之一[2]，而免疫功能正常患者中，有假说[4]认为中枢神经系统不含淋巴组织，但却是PCNSL的原发部位，可能原因系在中枢神经系统的感染过程中，外周淋巴细胞进人脑组织，在系列转化机制中恶变，被激活并转化成肿瘤细胞，但原发部位的病灶仍很微小而无法检测到，亦可能为中枢神经系统自身产生变异，而由于血脑屏障的存在，外周淋巴细胞无法进入中枢进行保护反应，从而产生病变。
Thurner[5]通过研究认为中枢神经系统自身抗原的长期慢性刺激，产生的免疫反应攻击导致中枢趋向性，致使疾病的发生。病理活检是该病诊断的金标准，是淋巴瘤与脑脱髓鞘及脑白质病鉴别的重要手段[6,7,8]，肿瘤细胞病理常显示瘤细胞形态与颅外恶性淋巴瘤相似，常可见瘤细胞周围有少量反应性T细胞以及星形胶质细胞，肿瘤免疫组化多发现CD20阳性，少部分可发现T细胞化，免疫组化CD3、CD45RO阳性。
本组病例中2例行立体定向活检，1例行手术病灶切除，病理可见肿瘤细胞异型性明显，呈圆形或卵圆形，核大、深染，可见核仁，染色质粗糙，局部肿瘤细胞围绕血管生长或呈丛簇状排列，并见原纤维基质及假菊形团结构，局灶见出血，免疫组织化学染色，肿瘤细胞表达CD20、CD10等B淋巴细胞标志，提示诊断B细胞淋巴瘤，而2例Ki-67阳性率大于80%提示肿瘤发展速度快，病例4患者脑脊液发现异型淋巴细胞，结合流式细胞分析检测提示单克隆增生[4]，考虑淋巴瘤诊断。
由于该病临床表现复杂，颅内累及部位广泛，目前仍无统一诊断标准，有研究[9]针对免疫功能正常的淋巴瘤患者总结其临床症状:(1)常亚急性或慢性起病;(2)存在非定位症状及体征:颅高压表现、体位变换时出现头痛、晨起时头痛、复视以及精神状态及警觉度下降;(3)定位症状(基于颅脑损伤部位)出现肢体无力、感觉障碍、失用症、共济失调及执行功能障碍;(4)无中枢神经系统之外受累的淋巴瘤相关临床表现(无明显HIV感染，同时完善胸腹盆部CT除外相关病变)。
Gerstner[10]对248例具有正常免疫功能的淋巴瘤患者进行总结，43%患者首发症状为精神病学症状如言语减少、性格改变;33%患者为颅内压增高的症状如恶心头痛等，而癫痫发作占14%，提示免疫功能正常患者常常以非定位症状起病，头痛及精神状态或认知下降可能为早期疾病表现，本文观察4例患者行相关感染及骨穿等检测未见明显异常，提示免疫功能正常，4例均以记忆力下降、智能减退起病，无明显肢体无力等，2例出现头痛症状，随着疾病的进展后期出现肢体功能障碍，较为符合该病特点，发病过程中亦无明显发热、盗汗、体重下降，提示疾病累及中枢神经系统明显，无外周淋巴瘤临床特征[11]。
所有患者发病过程中无癫痫等皮质障碍，提示该病皮质受累不明显，进一步验证PCNSL主要累及皮质下白质而不是致痫性灰质，与既往研究[12]较相符。由于该病多侵犯视神经及视网膜组织，导致玻璃体细胞减少或视网膜浸润[10,12]，所以完善裂隙灯及光学相干断层扫描技术(optical coherence tomography,OCT)也是早期发现疾病的检查手段。
本观察中1例患者影像学提示视束的受累，同时自觉视力较前下降，眼部不适感，疾病可能累及眼部，且患者未进一步完善眼科相关检查，进一步提示眼科检测在该疾病的重要性。
Nabaviza[13]针对免疫功能正常淋巴瘤患者总结其头部影像学，发现该类患者病灶多位于中线以及深部靠近脑室，多累及脑白质(半球或脑室旁)，更容易侵犯胼胝体，病灶可单发或多发，出血少见，头部核磁对PCNSL的诊断具有重要意义，病灶强化均匀，环状强化较免疫低下患者中比例少，肿瘤的大小与瘤周水肿和占位效应不成比例可能是此类肿瘤最具特征性的影像学改变，而强化病灶的存在及大小提示肿瘤更具侵袭性。
本文4例患者，病灶均集中于中线，伴均匀斑片状强化，未见环状强化，无明显出血，尽管病灶面积广泛，初期水肿不明显，1例跨越胼胝体侵犯双侧额叶(见图2)，与上述报道较为相符，2例患者头部CT病灶提示高密度，1例患者增强MRI上出现具有淋巴瘤的特征性的蝴蝶征(见图3)[14]，进一步提示该诊断。4例患者头部核磁弥散相(Diffusion weighted imaging,DWI)均为高信号(见图4)，为中枢神经系统淋巴瘤与低级别胶质瘤鉴别点之一[13,14]，其核磁表现为DWI高信号，ADC低信号，主要是由于淋巴瘤具有较高的细胞密度，肿瘤组织细胞外间隙明显减少，水分子运动受限，而ADC值与淋巴瘤组织的细胞核/细胞浆比呈负相关，呈现低信号。
在本观察中4例患者均在给予激素后临床或影像学有一定好转，且2例行正电子发射计算机断层扫描(Positron E-mission Computed Tomography,PET)检查中未发现淋巴瘤的高代谢病灶，但随着病程发展，患者逐步加重至最终病理诊断证实淋巴瘤，提示激素不能完全抑制疾病的进展，原因可能系皮质类固醇在PCNSL中可以诱导部分肿瘤细胞凋亡，同时减轻肿瘤周围水肿，从而缓解临床症状，且影像学可有一定好转，但皮质类固醇作用时效短，且不能从根本上抑制肿瘤，同时有直接的溶解细胞作用，可能破坏细胞形态从而影响病理诊断，所以大多数患者会迅速复发[12],Yamaguchi等[15]通过对19例中枢神经系统淋巴瘤患者进行PET检测，发现检测前激素的使用与PET的阳性发现呈负相关，且剂量越大，可能对结果的影响越大，类固醇可能诱导了恶性B淋巴细胞的凋亡，导致应用激素后肿瘤消退，从而影响PET结果。
综上所述，原发性中枢神经系统淋巴瘤临床及影像学复杂，且在免疫功能正常患者中不少见，其临床表现多样且预后差，诊断及鉴别诊断困难。
临床出现以头痛、反应迟钝及记忆力下降为主要首发症状，无明显发热、体重下降等不适，影像学提示病灶处于中线附近，常累及视束、胼胝体，无明显血管分布特点但存在核磁DWI高信号的病例需注意该诊断，激素对于诊断及鉴别诊断意义重大，应酌情慎重使用。
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文献出处：郑志东,冯凯.4例免疫功能正常中枢神经系统淋巴瘤的临床特点及文献复习[J].中风与神经疾病杂志,2021,38(02):155-157.