Nat Commun：应激与抑郁症的关联新机制
压力是重度抑郁症(MDD)发生的重要危险因素，这种压力主要来自社会威胁，如孤立、拒绝和排斥等。
压力会引起快感缺失，减少奖励相关信息的获取，进而减弱奖励相关的皮质纹状体区域（内侧前额叶皮层 (mPFC)、背侧纹状体和眶额皮质）的活动。
对压力的反应具有个体差异，只有在对压力有反应的个体中才会观察到奖励敏感性的降低，即压力的感知升高会钝化奖励处理。然而目前压力引起的快感缺乏的神经机制以及急性压力和感知压力的交互作用仍不清楚。
在此背景下，近日，来自美国埃默里大学的研究人员在Nature Communications上发文，发现mPFC谷氨酸对急性压力源的反应程度随着个体感知压力水平的增加而降低，且患有MDD的个体适应性mPFC谷氨酸应激反应被显著破坏。
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1.急性压力操作对情绪和唾液皮质醇的影响
本研究的参与者包括健康对照(HC)，健康对照(HC)复制，无压力对照（NSC）和重度抑郁症(MDD)实验组。参与者首先完成了访问和自我报告，而后进行了MRI扫描，其中包括在3 Tesla(3T)扫描仪上对其mPFC代谢物进行两次磁共振波谱评估（MRS），此评估具有重测可靠性。
在完成急性压力操作（MAST）的HC组和MDD组，作者观察到时间点的显著影响和诊断组的主要影响，但没有显著的时间点×诊断组交互作用，表明MDD和HC在急性压力源后表现出类似的情绪下降，而MDD参与者总体上报告了更高的负面情绪体验。
作者还比较了完成压力源与无压力的健康对照参与者，虽然急性应激的主要影响不显著，但观察到了显著的时间点×急性应激的交互作用。
除了情绪影响之外，作者进一步检查了唾液皮质醇的变化，此为应激反应的标志物。收集急性压力源发作前和发作后20分钟和40分钟的唾液皮质醇，结果发现压力操作后的第一个时间点，HC组的皮质醇相对于基线增加，NSC的参与者在无压力控制操作后皮质醇浓度略有下降。
最后，作者检查了参与者在扫描结束时收集的主观评分，其中包括他们的主观压力水平、不愉快感和困难程度。由于NSC组的评分较低，三个问题的组的主效应都非常显著。对于完成压力操作的参与者，没有观察到诊断组对主观压力、不愉快或困难程度的显著影响。
图1 研究设计及压力对唾液皮质醇和主观评分的影响
2.健康对照和重度抑郁症在急性压力操作后感知压力对mPFC谷氨酸的影响
确定了急性压力和NSC操作的有效性后，作者假设通过感知压力量表 (PSS)衡量参与者近期的感知压力，预测压力下mPFC谷氨酸的变化。
与该假说一致，mPFC肌酸标准化谷氨酸的百分比变化（%ΔGlu）与参与者的PSS得分相反。HC组，PSS分数与%ΔGlu呈负相关，NSC组显示%ΔGlu和PSS分数之间没有关联。
作者进一步使用分层线性回归检查了急性应激操作与PSS之间的相互作用。PSS×急性应激条件交互作用与%ΔGlu降低有关，而年龄与%ΔGlu增加有关。
除此以外，其他变量都不是%ΔGlu的显著预测因子。该模型解释％ΔGlu方差显著比例，并且R2的变化在PSS×急性应激交互作用时显著。此外，回归模型没能预测代谢物与PSS的整体关联。
作者进一步开发了STRAIN。与PSS相比，STRAIN可以客观地量化参与者所经历的所有压力源的数量。结果显示%ΔGlu和STRAIN评估急性生活事件和慢性困难的计数或严重程度之间没有显著关联。
缺乏效果的一个潜在原因是STRAIN和PSS之间的时间尺度不同，PSS只关注对上个月压力经历的评估，而STRAIN则评估终生压力暴露。
也就是说，响应压力的mPFC %ΔGlu可能与短时间内的压力暴露有关。或者，这种差别归因于PSS和STRAIN捕获压力的不同成分。STRAIN客观量化所经历的中度至重度生活压力源的数量，而PSS评估的是无法控制、不可预测和普遍感到“压力”的主观感受。
3.急性和感知压力对重度抑郁症(MDD)中谷氨酸的影响
急性应激处理后，MDD组的PSS分数和%ΔGlu与健康对照样本相比没有显著相关性。重复测量方差分析也发现健康对照组和MDD组在基线和对急性压力的反应时的mPFC谷氨酸没有差异。
4.mPFC谷氨酸反应与日常生活中的奖赏体验
接下来，作者试图确定改变的mPFC谷氨酸反应如何与对日常生活事件的期望相关。基于%ΔGlu的解释取决于PSS的原因，作者开发了一个“适应不良谷氨酸反应”（MGR）指标，它代表了实际%ΔGlu和评估参与者对近期感知压力的水平之间的差异。
然后，通过埃默里样本中的生态瞬时评估(EMA)检测MGR是否与在4周随访期间收集的日常生活中的期望、经历的结果或情感评级相关。与健康对照相比，患有MDD的参与者报告了更高的平均负面影响，较低的积极影响，较低的活动的预期结果和较低的活动体验结果。
将MGR与EMA变量进行比较，年龄、性别和诊断组的控制变量进行配对排除。结果显示MGR与负面影响以及悲观预期呈正相关，而不是与乐观预期呈正相关。
图2 生态瞬时评估和与适应不良谷氨酸反应的关联
综上，作者表征了人类 mPFC 对急性应激的适应性谷氨酸能反应。感知到的压力可靠地缓和了精神健康个体对新型急性压力源的mPFC谷氨酸反应，但在患有抑郁症的个体中则不然。
这些结果促进了我们对压力的神经生物学适应的理解，并可能在确定人类压力相关疾病的新治疗目标和治疗反应标志物方面发挥重要作用。
Cooper JA, Nuutinen MR, Lawlor VM, DeVries BAM, Barrick EM, Hossein S, Cole DJ, Leonard CV, Hahn EC, Teer AP, et al: Reduced adaptation of glutamatergic stress response is associated with pessimistic expectations in depression. Nat Commun 2021, 12:3166. doi: 10.1038/s41467-021-23284-9.