NatMed：神经退行性疾病的标记物
随着人类寿命的增加，神经退行性疾病的患病率也逐年上升。其中阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常见的神经退行性疾病，占所有痴呆病例的60-70%，其次为帕金森病(Parkinson's Disease，PD），全球患病人数超过600万。因此探索神经退行性疾病的生物标记物，改善临床检查和诊断是非常必要的。
来自瑞典隆德大学和马尔默斯科讷大学的研究人员在《Nature Medicine》上发布综述，描述了神经退行性疾病生物标记物的最新进展，并就临床和试验中生物标记物的未来方向进行了讨论。
在神经退行性疾病的临床诊疗中，准确的诊断非常重要。但即使在专业的诊疗中心，约有25%-30%临床诊断为AD的患者被误诊。对轻度认知障碍（MCI）的患者而言，约30%-50%为早期AD，虽有客观的认知障碍，但因缺乏定性的生物学标记物，很难做出正确的临床诊断。因此需要准确、客观的生物学标记物辅助神经退行性疾病的诊断。
目前有许多针对β-淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白或α-突触核蛋白的疾病修饰疗法正在临床试验中。特异性的生物学标记物有助于临床试验患者的精确筛查与招募，通过细化的区分，能更好的提高治疗效果。另一方面，上游早期病理改变（如Aβ）可能会触下游发生成新的病理改变（如tau蛋白），后者可独立引发疾病。因此，需要找到在典型症状出现之前可以识别疾病病理的诊断性生物标记物。
图1| 神经退行性疾病的生物标记物
1)Aβ的生物标记物
PET-CT的研究表明，Aβ在发病前20年就开始在大脑沉积。目前已有三种PET配体获得部分国家批准用于AD的诊断检查。以尸检的病理作为金标准，这些PET配体检测Aβ的准确性非常高。因此，认知障碍患者的Aβ-PET扫描阴性基本上排除AD作为潜在的病因，但Aβ-PET的特异性会随着年龄的增长而降低。
通过检测脑脊液（CSF）中Aβ的不同亚型以及水平的高低，有利于AD诊断及预后的评估。有研究指出AD患者CSF中Aβ42的水平降低了约50%，同时CSF中Aβ42与Aβ40的比率(Aβ42/Aβ40)与Aβ-PET的一致性达到90%。也可对血浆Aβ42/40进行量化，但由于血浆的检测易受影响，稳定性和准确性不及CSF。未来不同血液生物标记物的组合——如，Aβ42/40、P-tau和神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)可能会达到与CSFAβ42/40相同的准确度。
2）tau蛋白的生物标记物
tau-PET配体可以与AD脑组织中的不溶性tau原纤维结合，但与其他神经退行性疾病中的tau蛋白结合很少或不结合。大规模临床研究表明，tau-PET在区分AD与其他神经退行性疾病时的诊断精度优于磁共振成像（MRI），其特异性甚至高于Aβ-PET和CSFAβ42 /40，tau-PET与认知缺陷的相关性也比Aβ-PET更高。
尽管AD典型症状以记忆障碍为主，但由于tau蛋白沉积大脑皮层的不同区域，可能会导致一些非典型的AD的临床表现：如tau蛋白对称性的沉积颞顶区域，症状以遗忘为主；tau蛋白沉积左颞，语言症状表现为主；顶枕叶皮质tau蛋白沉积，则以视觉障碍为主；而内侧颞叶tau蛋白的沉积则以执行障碍为主要表现。
与其他tau蛋白亚型相比，血液中的p-tau可以准确地区分是否有AD神经病理变化的个体，甚至能将AD与其他神经退行性疾病区分。同时可溶性P-tau水平与大脑中不溶性tau蛋白和Aβ的数量相关。在常染色体显性遗传的AD和散发性AD中，都发现了血浆P-tau水平在tau蛋白和Aβ出现前开始增加，甚至在痴呆症发作前15-20年就已经发生改变。
3）α-突触核蛋白病理学的生物标记物
α-突触核蛋白虽然可以在CSF中准确的检测，但由于其特异性低，不能很好的区分各类神经退行性疾病，在临床实践和试验中应用不多。超灵敏聚集分析可用于检测脑脊液中α-突触核蛋白，已经揭示了部分神经退行性疾病中α-突触核蛋白构象的不同。
图2| AD 中的生物标记物变化
4）反映神经变性的生物标记物
SV2A-PET可以检测到神经退行性疾病中突触密度的局部降低以及氟脱氧葡萄糖(FDG)的沉积，后者用来评估区域葡萄糖的代谢，而区域代谢的减退可能意味着特定的神经退行性疾病。最近出现了几种神经变性的生物标志物，如神经丝光(NfL)，反映了轴索变性和损伤，被视为衡量神经退行性疾病强度的指标。而Neurogranin作为一种突触后蛋白，在AD患者的CSF中的水平升高，与患者认知能力下降相关。
5）神经胶质激活和血脑屏障功能的生物标记物
GFAP作为反应性星形胶质细胞的特异性标记物，血浆GFAP水平在Aβ患者中增加，且与认知能力下降相关。神经退行性疾病中血脑屏障的完整性也被破坏，通过增强MRI及CSF与血浆白蛋白比率可以发现。最近，也有人提出CSF中可溶性血小板衍生生长因子受体β（sPDGFR-β）是毛细血管周细胞损伤的标志，其含量越多，认知功能越差。
图3| 基于血液的生物标志物在基层诊疗和临床前期试验中的潜在用途
尽管神经退行性疾病的生物学标记物在病理、影像以及CSF和血液研究方面取得了进展。但由于临床诊断的精度低，这些生物标记物需要针对性的神经病理进行支持验证。基于血液的AD生物标记物的开发有可能彻底改变全球AD的诊疗工作。在未来，这种基于血液的标记物可能会用于临床实践，以优化临床试验策略、观察疾病治疗的疗效等。
‖ 参考文献
1. Hansson,O. Biomarkers for neurodegenerative diseases. NatMed 27, 954–963 (2021).https://doi.org/10.1038/s41591-021-01382-x
编译作者: 悟空 (Brainnews创作团队)