显著延长生存期，食管癌一线治疗取得重要突破
作为新兴的肿瘤治疗手段，免疫治疗已应用于多个肿瘤领域。在食管癌领域，免疫治疗的探索也颇有成效。近日，基于KEYNOTE-590的研究结果，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗用于转移性或局部晚期食管癌或食管胃交界癌（GEJ）一线治疗。这一方案的获批标志着食管癌免疫治疗实现了从后线推进到晚期一线的突破性进展。
免疫联合治疗进军食管癌一线
K药联合治疗一线获批食管癌是基于III期KEYNOTE-590试验的优异结果。这项临床研究共入组了749例不可切除局部晚期或转移性食管癌或食管胃交界癌（GEJ）患者。入组患者有53%为亚裔，病理类型包括腺癌、鳞状细胞癌和胃食管连接部Siewert I型腺癌，且既往均未接受药物治疗。研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗应用于晚期食管癌一线治疗疗效。
患者以1:1比例随机接受帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）联合化疗（顺铂+5-FU）或安慰剂联合化疗（顺铂+5-FU）。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
图1 KEYNOTE-590研究设计
研究结果显示，与传统一线化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗方案在对整体人群均展示出显著的OS和PFS获益，同时各亚组人群也均实现生存获益。具体数据如下：
1、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的食管鳞癌患者中OS获益最为显著：OS达到了13.9个月，对照组仅为8.8个月，死亡风险降低了43%，优于对照组的28%。
2、帕博利珠单抗联合化疗在所有食管鳞癌患者中的OS为12.6个月，对照组为9.8个月。
图2 PD-L1 CPS≥10及整体食管鳞癌患者OS
可以看出，对于食管鳞癌患者，无论PD-1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗方案均能提高患者的生存期，且PD-L1 CPS≥10患者的临床获益更加显著。这对于病理类型主要为鳞癌的中国患者来说具有非凡的意义。
3、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥10的整体人群中OS达到13.5个月，显著优于対照组OS 9.4个月。死亡风险降低38%，优于ITT人群的27%。
4、帕博利珠单抗联合化疗在整体人群中的中位OS为12.4个月，同样优于化疗组的9.8个月。
图3 PD-L1 CPS≥10及整体患者OS
5、在中位PFS方面，帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1 CPS≥10的人群、食管鳞癌及整体人群的中位PFS均优于对照组，客观缓解率（ORR）也得到显著提升。
图4 PD-L1 CPS≥10、食管鳞癌及整体患者PFS
综上数据显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的OS、PFS均实现了显著提升，优于传统含铂化疗方案。且无论PD-L1表达情况，患者均可在治疗中获益。
在免疫治疗取得晚期食管癌一线关键性突破的时刻，本文对食管癌免疫治疗的兴起、发展和主要研究进行梳理，以给大家带来治疗上的思考。
食管癌免疫治疗的兴起
我国的食管癌发病率较高，每年的新发和死亡病例数占全球一半以上。这主要与我国的饮食和生活习惯有关，吃温度过高的食物、爱吃腌制食品、吸烟、饮酒等都增加了患病的风险。正因如此，我国食管癌的发病机制、临床特征和生物学特征等方面都与西方国家差异显著。例如：我国90%的食管癌病理类型为鳞癌，而西方国家则62%的患者为腺癌。
在过去的几十年里，我国转移性食管癌的治疗进展缓慢，以5-FU或紫杉醇联合含铂化疗方案仍为一线治疗方式。由于治疗有效率欠佳，患者中位生存期仍不足一年。靶向药物的研发改善了食管腺癌的治疗窘境，但对于中国患者主要的鳞癌类型仍缺乏有效的治疗手段。由于中国食管癌与国外区别较大，制定更符合中国患者特征的治疗方案尤为重要。
随着免疫治疗的兴起，免疫治疗联合化疗、放疗成为不可手术切除的局部晚期食管癌及转移性食管癌的热门研究方向。此前，多款免疫疗法已获得FDA的批准应用于食管癌的二线治疗，但一线治疗仍无显著进步。直至KEYNOTE-590研究结果出炉，帕博利珠单抗联合化疗成为首个获批的一线治疗食管癌的免疫联合疗法。
食管癌二线、三线治疗研究回顾
任何治疗方案的研究都会从晚期肿瘤患者的后线开始，逐渐向前推进，对食管癌免疫治疗的探索也不例外。早在2017年针对PD-1单抗应用于晚期食管癌三线治疗的研究就已经开始了。ATTRACTION-01研究率先探索了纳武利尤单抗用于治疗标准化疗失败的食管癌的临床疗效。
这项II期临床研究共纳入65例患者，全部为亚洲患者并且为食管鳞癌，68%的患者为4线以上治疗患者。结果显示，患者的客观缓解率为17%，中位OS为10.8个月。结果证实了纳武利尤单抗三线及以上治疗食管晚期鳞癌的良好的活性和可控的安全性。
其后，KEYNOTE-180研究评估了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的疗效及安全性。这项Ⅱ期试验共纳入121名患者，63名(52.1%)患者为鳞癌，58名(47.9%)患者PD-L1呈阳性。最后结果ORR为20%，DOR范围为4.2-25.1个月，展示了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的持久有效性，且安全可控。
在II期研究基础上的KEYNOTE-181研究进一步确立了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位。这项III期临床研究纳入一线治疗失败的食管鳞癌或腺癌患者628例，其中包括123例中国患者，随机分组后分别给予帕博利珠单抗和标准化疗。研究结果显示，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性CPS≥10的中位OS分别为9.3个月和6.7个月，帕博利珠单抗降低了31%的死亡风险。
相比于整体数据，中国患者OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整体人群数据的3倍（45% vs 15%）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月。基于KEYNOTE-181研究结果，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者获得2019 NCCN指南推荐及获批FDA帕博利珠单抗CPS≥10的食管鳞癌的适应症。
ATTRACTION-3研究将纳武利尤单抗与化疗进行对比，评估其二线治疗晚期食管鳞癌的疗效结果显示，无论患者PD-L1表达表达水平如何，纳武利尤单抗组均能改善患者OS达2.5个月（10.9个月vs 8.4个月），死亡风险降低23%。
但在PFS、ORR方面并未出现显著差异，但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。纳武利尤单抗二线治疗食管鳞癌被纳入2020版《CSCO食管癌诊疗指南》的II级推荐。
ESCORT研究评估了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。值得注意的是，这项III期研究的研究对象均为中国晚期食管鳞癌患者，共入组了438例。研究结果显示，卡瑞利珠单抗组延长中位OS达2.1个月（8.3个月vs.6.2个月），降低死亡风险29%。凭借显著的生存获益，卡瑞利珠单抗单药二线治疗食管鳞癌获得2020版《CSCO食管癌诊疗指南》I级推荐。
小结
经历了数十年的沉寂，一线食管癌的治疗终于有了新的治疗手段。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌实现了OS、PFS的显著提升，超越了传统化疗模式。目前国内食管癌领域免疫的临床研究已达十余项，无论是免疫单药，还是免疫联合化疗、放疗等都在如火如荼的进行着。我们期待不断攀升的有效率和生存数据，期待免疫时代的来临改变传统食管癌的治疗格局，为患者带来更多更好的治疗选择。
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