【遗传】先天性输精管缺如（囊性纤维化）

先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of vas deference, CBAVD）是男性生殖系统的一种先天性发育缺陷，在男性不育症中占1%~2%，的梗阻性无精子症中6%，其中约78%的CBAVD是由CFTR基因突变导致的。

一、CFTR介绍

囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis traus membrane conductance regulator, CFTR）基因定们于人类染色体7q31，全长约250kb。CFTR是cAMP或PKA依赖的氯离子通道，也属于ATP结合蛋白（ATP binding cassette，ABC）家族，能与ATP结合，并通过ATP结合水解作用调节氯离子通道的门控。CFTR基因外显子上3个碱基对的缺失可导致CFTR蛋白第508位置上的苯丙氨酸残基缺失（ΔF580缺失），即10号外显子第1653~1655位3个碱基对TTT缺失，此氨基酸的缺失导致CFTR蛋白在转录过程中异常折叠，最终使外分泌腺上皮细胞细胞膜上的CFTR蛋白显著减少，这样对CFTR功能障碍敏感的器官就会有结构或功能障碍，如输精管缺如等。

左侧为双侧输精管缺失；右侧为正常输精管形态

CFTR基因突变会导致细胞膜氯离子通道功能障碍，无法调节氯离子和水分子的流通，由此导致生殖道产生的粘稠状分泌物无法排除，在胚胎期间即会导致输精管梗阻和变性，由此可能导致CBAVD的发生。有研究人员观察到：在12-18周且携带CFTR基因突变的流产胎儿中便可观察到输精管被粘液梗阻和变性的现象，并且认为在胚胎发育中的输精管变性有进一步加重的可能。

二、CFTR基因检测在输精管缺如中的应用

CBAVD是囊性纤维化病(CF)在生殖系统的主要表现形式，CF病是高加索人种中最常见的致死性常染色体隐性遗传病，几乎所有CF患者都合并CBAVD。根据CFTR蛋白表达降低的程度，将CFTR基因突变分为6种类型，I类突变指无有功能的mRNA或蛋白产生，无功能的mRNA产物会被无义介导的mRNA降解，通常由于剪接点突变、无义突变、框移突变或大片段插入/缺失导致，最常见的为G542X、R533X和W1282X；II类突变指蛋白成熟障碍或有缺陷，常见原因如p.F508del突变，导致CFTR蛋白空间结构的异常折叠，其蛋白量少且仅具有部分功能；III类突变指虽然蛋白成熟正常，但是其氯离子通道门控功能缺陷，通常由于其NBDs结构域 与ATP结合和水解障碍导致，常见原因如p.G551D；IV类突变指蛋白氯离子通道功能调控异常，通常由于MSDs异常，常见原因如R117、HR334W和R347P；V类突变指蛋白功能正常，但合成数量减少，如内含子19中c.3717+12191C>T突变会导致外显子19的漏转录，仅有5-10%的正常mRNA产生；VI类突变，一般由于其产物CFTR蛋白不稳定导致，其半衰期仅有正常蛋白的1/5左右，常见原因为Q1412X、4323delTC和4279insA，导致mRNA丢失70~100bp，CFTR蛋白COOH端异常折叠，一般会导致严重的CF临床表型。通常认为I类、II类、III类和VI类突变属于严重突变，基因功能基本丧失，CFTR转录水平<3%，易导致CF，临床死亡率高；IV类和V类突变属于温和突变，功能残存略高，占3%~10%，仅导致CF相关疾病的发生，如p.R117H-7T,仅导致CBAVD的发生。

78%的CBAVD患者至少有1种CFTR基因变异类型，其中48%同时存在2种变异类型，大部分为温和的点突变（IV/V级），很少有基因缺失或重排出现（<1%），而在CF患者中则有15%~25%为重排突变。

虽然CFTR基因被发现有二十余年了，但是共基因型和临床表型之间的联系仍然存在争议，这主要是由于CFTR基因变异各类繁多，种族差异大，而且其它因素可能也参与其中，比如环境因素如病毒或细菌等因素的影响。同时临床也发现6%~15%的CBAVD患者没有CFTR基因变异，这可能是由于检测技术的问题或该部分患者可能是由于其它基因变异引起。

大部分CBAVD患者生精功能正常，通过睾丸组织精子提取术（TESE）-ICSI技术能够受孕及分娩，但是由于CFTR突变基因有被遗传给下一代的可能，甚至子代可能发生更为严重的CF，所以ART之前的遗传咨询显得尤为重要，尤其是有家族史的患者。对患者及其配偶者应做CFTR基因突变的筛查，如果女方不携带CFTR基因突变，则子代男婴CBAVD的概率极低，估计小于1%。一旦确定CFTR基因有突变应做遗传咨询，避免将携带有突变基因的胚胎植入子宫。