原发性干燥综合征神经系统受累的诊断
原发性干燥综合征（pSS）是一种慢性自身免疫性疾病，以自身抗体分泌和外分泌腺单核淋巴细胞浸润为特征，导致口腔和眼部干燥，也可累及腺体外的器官及神经组织，平均20%的pSS患者可合并神经系统损害。原发性干燥综合征合并神经系统病变，以解剖学分类可分为中枢神经系统病变、周围神经系统病变、自主神经系统病变。与中枢神经系统（CNS）和自主神经系统相比，周围神经系统（PNS）是最常见的受累部位，尤其以感觉性多发性神经病变为主。
中枢神经系统发病率为1%~5%，临床表现以认知功能障碍为主。病变也可同时累及周围和中枢神经系统。研究认为，pSS合并神经系统病变的发病机制可能为T淋巴细胞和树突状细胞介导的炎症浸润，导致血管炎和背根神经节损伤，也与神经组织抗原反应的特异性抗体有关。本文将对原发性干燥综合征累及神经系统病变的临床表现、可能的发病机制以及诊断评价进行综述，为临床医师提供诊疗参考，减少误诊、漏诊。
1.中枢神经系统受累
原发性干燥综合征中枢神经系统受累，在病理学及免疫学病因方面被认为是因大量淋巴细胞浸润引起中枢神经系统小血管炎，以及髓鞘内补体系统的激活引起。有研究发现，pSS患者的脑白质容积是减少的。pSS的中枢神经系统受累根据病变范围的不同可分为局灶性脑脊髓病变、多灶性脑脊髓病变和弥漫性中枢神经系统病变。
在80%的pSS患者中，中枢神经系统受累可能比pSS的诊断早很多年，并且与单纯周围神经系统受累的患者相比，预后更差。所以临床上就应当更早地诊断和治疗pSS相关的神经系统受累以避免导致更严重的残疾。
由于pSS神经系统并发症表现多样，特别是在中枢神经系统受累的情况下，常常出现pSS诊断时间晚于神经系统病变的诊断，故对于中枢神经系统病变的患者，如急性或慢性脊髓病、颅神经受累，应系统地进行pSS筛查。
1.1 局灶性脑脊髓病变
中枢神经系统由脑和脊髓组成，局灶性脑脊髓病变是pSS中最常见的中枢神经系统受累表现，主要以运动或感觉障碍的中风样症状为临床表现，包括脑出血、失语症、构音障碍、运动障碍和小脑受累导致的症候群。头颅MRI结果提示非特异性T2加权高强度发生在大多数局灶性中枢神经系统受累患者中。
相关临床报道中，pSS合并脑脊髓局灶性病变的患者可出现头痛、肢体无力或麻木、言语不清、视物模糊等症状，MRI结果常显示皮层下白质和脑室周围的血管受累，表现为急性脑梗死、脑出血或慢性缺血所致的弥漫性缺血性脱髓鞘病变。
小脑综合征可分为中线结构和半球结构受损引起的症状。小脑中线结构对于运动执行、眼球运动、四肢协调和前庭功能至关重要，而小脑半球主要负责运动计划和复杂任务的协调。研究发现，步态障碍和构音障碍是小脑综合征最常见的临床表现。头颅MRI可帮助排除恶性肿瘤并验证小脑萎缩，还建议使用PET-CT，因为它具有在小脑病变中发现代谢异常的独特功能。我们建议每个有局灶性中枢神经系统症状的pSS患者进行头颅MRI检查，如果有条件的话，进行PET-CT检查。
pSS出现脑脊髓的局灶性病变的机制可能是中性粒细胞或单核细胞浸润血管壁，内皮细胞和平滑肌细胞增生，免疫复合物沉积，最终致使血管闭塞或破裂。另外，pSS合并脑脊髓局灶性病变还可出现神经系统病变表现，包括癫痫发作、舞蹈病、核间肌张力障碍性眼肌麻痹、眼球震颤、意向性震颤、左旋多巴抵抗性帕金森病、痉挛性四肢轻瘫等。Anaya报道了1例以癫痫发作为首发症状的原发性干燥综合症患者，认为抗Ro抗体和HLA-DQB1*0303等位基因突变可能是导致pSS中枢神经系统损害的因素。
1.2 多灶性脑脊髓病变
pSS出现脑和脊髓多灶性病变多为中枢神经系统脱髓鞘病变，常与视神经脊髓炎（NMO）或视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）有关。研究发现，pSS通过产生自身抗体或其他炎症机制破坏血脑屏障从而促进血液中抗水通道蛋白-4（AQP4）IgG抗体进入中枢神经系统致病。
NMO是一种自身免疫性疾病，会出现AQP4（IgG）抗体阳性，通常表现为急性发作的双侧或快速序贯性视神经炎（导致严重视力丧失）或横贯性脊髓炎（通常导致肢体无力、感觉丧失和膀胱功能障碍），并伴有典型的复发过程。抗AQP4抗体阳性患者如果没有典型NMO的完全临床表达，则被归类为NMOSD。所以AQP4-IgG抗体对NMO和NMOSD具有高度特异性，包括具有类似症状的pSS患者，在有视神经脊髓炎表现的pSS患者中检测抗AQP4是非常重要的。
pSS患者也可发展为多发性硬化（MS）样中枢神经系统受累，临床表现包括肢体轻瘫、核间眼肌麻痹、共济失调和失语症，其病程与MS相同。但可通过头颅MRI、脑脊液检查鉴别pSS和MS所致的中枢神经脱髓鞘病变。pSS脱髓鞘病变患者的头颅MRI可显示多发性弥漫性皮质下和脑室周围白质病变，较少出现神经功能的缺损，且脑脊液中寡克隆带较少（更常见的是一两条），而活动性MS患者的中值为5条带。
不仅如此，有文献报道干燥综合征神经系统受累的患者脑脊液中很少出现炎症性表现，这也可以用来鉴别其他自身免疫性疾病和感染。所以积极完善头颅MRI及脑脊液检查有利于进行疾病的鉴别诊断。
1.3 弥漫性中枢神经系统病变
弥漫性中枢神经系统病变包括认知功能障碍、痴呆、精神异常和无菌性脑膜炎。有研究表明，80%的pSS患者存在一定程度的认知障碍，其中一半为中度至重度，其临床表现为记忆力、注意力和执行障碍。
研究发现，可通过时钟绘制、听觉-言语学习测试（AVLT）、步态听觉序列加法测试（PASAT）确定亚临床和临床认知功能障碍，并通过简明认知症状量表（BCSI）评估认知困难的严重程度。前者通过客观测试评估PSS患者的注意力、信息处理速度、执行功能以及短期和长期言语记忆，后者通过自我认知量表评估记忆力、专注力、疲劳、疼痛、睡眠、抑郁等主观认知症状，前后两者均缺乏全面性，可将两者结合使用。
在认知功能障碍的pSS患者中，80%的患者头颅MRI正常，或在额顶叶区可见皮质下病灶，多在MRIT2加权相出现白质多个高信号团，而大片集中的脑部损害却比较罕见，单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可以显示额叶和颞叶的低灌注区。Blanc等研究者对25例pSS患者进行了脑部MRI检查，发现认知障碍的严重程度与白质病变程度密切相关，且具有统计学差异。Dziadkowiak等评估了30名pSS患者，发现认知障碍与疾病持续时间和炎症改变的严重程度（唾液腺异常和血液中的炎症标志物）相关。
一些研究认为，认知障碍是pSS患者疲劳感表现的结果。通过干燥综合征综合症活动指数（SSDAI）和干燥综合征综合系统临床活动指数（SCAI）评估pSS患者，其疲劳发生率为67％~85％，而主观认知障碍与疲劳严重程度密切相关，同时也与注意力、执行功能、工作记忆和言语记忆的功能障碍有一定联系。
除了疲劳外，pSS的认知障碍可由其他多因素导致，其中疼痛、抑郁、睡眠障碍和某些药物是最重要的决定因素。Lauvsnes等人的研究发现，具有N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体NR-2亚型抗体比没有抗NR2抗体的pSS患者更容易发生认知功能障碍和抑郁，其机制可能为抗NR2抗体与海马体中NR2受体结合，并通过细胞内钙水平的升高引起神经元死亡。而抗NR2抗体水平与认知功能障碍的严重程度之间存在相关性。与研究抑郁对认知的影响相比，研究疼痛与认知状态关系的研究较少。然而，大多数人都认为疼痛在这个过程中起着一定的作用，而且疼痛的强度与执行功能的表现相关。
痴呆症在整个pSS患者中所占比例很小，但在老年性pSS中，痴呆的患病率会随年龄变大而增加。根据潜在的损害，痴呆患者可分为阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆或额颞叶痴呆。Liliang等研究发现在10年内，原发性SS患者患阿尔兹海默症（AD）的风险增加了2.69倍，并且随着时间的推移，老年原发性SS患者患AD的相对风险更高。Hou等通过大样本队列研究发现，年轻的pSS患者尤其是那些没有合并症的患者患痴呆的风险更大。血管性脑受累被认为是pSS患者发生痴呆的最可能原因，如血管炎、自身抗体和免疫复合物沉积、血管阻塞，导致神经损伤、认知功能减退，并作为一种神经退行性过程引发早期痴呆。
焦虑、抑郁、睡眠障碍等精神症状在pSS患者中非常常见，它被认为是pSS潜在疾病过程的一部分，而不是对pSS的疾病压力与不适的反应。其发病机制可能与pSS脑血流改变率高、促炎细胞因子分泌增加、kynurenine代谢途径异常有关。Hsieh等研究发现女性pSS患者患抑郁症、焦虑症和睡眠障碍的风险显著增加，这可能与雌二醇和孕酮的影响有关。该研究还发现在65.0~80.0岁年龄组中，pSS患者患抑郁症的风险最高，所以应该警惕老年pSS患者抑郁的可能性。
无菌性脑膜炎在pSS中较为常见，与脑膜血管炎症有关。临床特征包括头痛、脑膜刺激症状和流感样症状，并可能演变成局灶性神经症状，如癫痫发作、颅神经麻痹或小脑综合征。出现无菌性脑膜炎的患者不一定会发热，脑磁共振成像可以是正常的，也可以出现脑白质和皮质或脑血管的高强度炎性表现。
2. 周围神经系统病变
pSS范围内的周围神经系统病变发生在5.3%~21%的患者中，主要包括小纤维感觉神经病变、感觉共济失调神经病变（也称感觉神经节病变）、轴突感觉性多发性神经病、感觉运动性神经病（亚型有感觉运动性多发性神经病和多发性单神经炎）、颅神经病变（包括三叉神经病变）、神经根神经病、运动神经元疾病。
这些不同的周围神经病变在同一个体中可能存在重叠，大多数研究者认为这与血管炎有关，所有这些周围神经病变可以根据临床表现、肌电图、神经传导及诱发电位和神经/肌肉活检结果进行鉴别。在pSS的周围神经病变中以轴突感觉性多发性神经病、感觉运动性多发性神经病、小纤维感觉神经病最常见。
轴突感觉性多发性神经病和感觉运动性多发性神经病的特征是大神经纤维损伤导致神经传导异常，它们都可表现为对称性肢体远端的感觉异常和缺损（包括轻度触摸、本体感觉和振动感觉），主要影响下肢远端，可表现出“手套⁃袜套”样感觉障碍，并可能伴有脚部灼痛。
感觉运动性多发性神经病除了上述表现，还可出现运动无力，通常较轻，仅限于脚趾或足部伸肌，体格检查腱反射可能减弱或消失。神经传导检查揭示了感觉神经动作电位的幅度降低，不建议进行神经活检，除非怀疑有血管炎。研究发现，感觉运动性多发性神经病比轴突感觉性多发性神经病患者更易出现腺外表现且程度更严重，常伴有明显的紫癜、低C4补体因子和冷球蛋白血症。
小纤维神经病变主要表现为麻木感、烧灼感、放电样疼痛、针刺样疼痛、瘙痒感、痛性发冷、针刺觉迟钝、触觉迟钝，涉及肢体、躯干或面部的近端部分。在体格检查和电生理检查中可诱发轴突功能障碍，在神经活检中可观察到非坏死性轴突变性。但在多数小纤维神经病患者中，上述检查通常是正常的，通过皮肤活检显示表皮内神经纤维密度降低、活检中失神经模式反映的非长度依赖性特征、定量感觉测试等可帮助诊断。
多发性单神经病变是血管神经系统潜在坏死性血管炎伴T细胞和巨噬细胞浸润导致缺血性神经损伤的结果。身体中最长的神经最先受到影响，因此足下垂是多发性单神经病变最常见的表现，电生理检查主要表现为轴突损伤和对应于神经缺血区域的假阻滞。
感觉神经节神经元病以背根神经节为主要靶点，可能是由于后根和脊神经节上有或无大小纤维血管炎的淋巴细胞浸润所致。首发症状为不对称性感觉异常，会出现步态不稳，并伴随着肢体的振动感、假性手足运动的功能障碍。电生理检查显示感觉神经动作电位和体感诱发电位降低/缺失，而运动传导检查在大多数情况下是正常的。背根神经节炎也可能选择性地影响小神经元，并以不对称、斑片状、非长度依赖性分布出现疼痛性感觉障碍。
pSS可发生颅神经病变，以三叉神经病变最常见，其次是面神经和动眼神经受累。原发性干燥综合征的三叉神经功能障碍是由神经节损伤引起的，病变通常为单侧，主要表现为与感觉异常有关的孤立的皮肤麻木感，如Yuan等人报道以右手和脸部麻木、持续的点刺样疼痛为主要表现的pSS合并三叉神经病变症状。
运动神经元疾病在pSS中很少发生，主要表现为轻瘫、萎缩和束颤，主要发生在肢体远端。电生理检查发现运动神经传导异常，有急性失神经的迹象。其发病机制可能是单核细胞浸润引起的炎症反应，而非血管炎迹象。
3. 自主神经系统病变
pSS中自主神经病变的患病率为2%~50%，被认为是神经节神经病和血管炎共同作用导致。有研究发现，抗3型毒蕈碱受体抗体、抗乙酰胆碱受体抗体参与了其致病。临床上自主神经病变表现为严重的直立性低血压、躯干和四肢多汗或无汗、腹痛、便秘、腹泻和Adie瞳孔，这些临床表现可与其他感觉神经病变一起发生，越来越多的证据表明自主神经症状的存在和严重程度与pSS疾病活动有关。
对于原发性干燥综合征合并中枢神经系统病变的治疗，目前尚缺乏统一的标准。在其维持缓解治疗中，以免疫抑制剂治疗为主，可使用霉酚酸酯、硫唑嘌呤或利妥昔单抗。
神经系统受累是pSS的常见表现，但因其异质性、隐匿性，目前仍缺乏对各种不同神经系统病变的统一诊断标准和治疗策略，易导致误诊、漏诊。后期研究可扩大研究样本量，收集归纳不同临床表现，并探索其潜在的神经病理学机制，优化诊断和治疗方法。
文献来源：许砚秋,杨恩浩,朱丰林,张莹.原发性干燥综合征神经系统受累的诊治进展[J/OL].中国免疫学杂志:1-11（2021-07-13）.