免疫治疗临床试验创新研究终点的背后故事
近期，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队、同济大学附属东方医院李进教授团队、国家药监局药品审评中心（CDE）杨志敏部长团队以及来自上海交通大学、复旦大学的统计专家组成的多学科团队，依托中山大学肿瘤防治中心人工智能与数据科学实验室开展科研攻关，成功开发了适用于免疫检查点抑制剂（ICI）临床试验的替代终点——改良无进展生存（mPFS）期。该研究成果于2021年4月1日在线发表于癌症免疫治疗协会（SITC）会刊《癌症免疫治疗杂志》（Journal for Immunotherapy of Cancer）。其中，徐瑞华教授为该论文通讯作者，中山大学肿瘤防治中心王梓贤博士、吴灏祥博士、林武豪博士以及上海交通大学医学院的谢丽统计师为共同第一作者。本报特采访徐瑞华教授及王梓贤博士，为我们揭开科研背后的故事。
徐瑞华 教授
中山大学肿瘤防治中心
教授，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心院长、所长
南粤百杰、入选国家百千万人才工程
华南肿瘤学国家重点实验室主任
国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任
国务院政府特殊津贴专家
教育部科技委生物与医学学部委员
中国抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）候任理事长
中国临床肿瘤学会结直肠癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专业委员会主任委员
Cancer Communications主编
国家食品药品监督管理局药物审评咨询专家
王梓贤 博士
中山大学肿瘤防治中心
医学博士
中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科 主治医师、科秘书
中肿人工智能与数据科学实验室 首席数据科学家
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专委会 青年委员
Frontiers in Oncology编委
免疫治疗时代来临，新研究终点的发现十分必要
抗肿瘤治疗，首要目的往往是延长患者的生存期。因此，在现今抗肿瘤药物临床试验中，总生存（OS）期，即从随机化至因任何原因引起死亡的时间，是公认的衡量新药临床获益的金标准。然而，选用OS期作为主要研究终点往往需要较长的随访时间以等待OS期的数据成熟，这无疑会大大延缓药物研发及审批的速度。
为解决此问题，现实中许多临床试验采用无进展生存（PFS）期作为药物疗效评价的替代终点。PFS期，是指从随机化开始到肿瘤出现疾病进展（PD）或因任何原因死亡之间的时间。理论上，PD出现得越早，OS期也可能相应地越短，并且PFS期的事件一定不晚于OS事件到来，这就有可能加速药物研发及审批的进度。
在传统的化疗及靶向治疗试验中，PFS期往往与OS期存在较强相关性，是较好的替代终点。然而，在新兴的ICI相关临床试验中，由于ICI存在延迟起效的特点，PFS期未能很好地预测OS期的获益。因此，很多ICI临床试验仍选用OS期作为主要研究终点，仍旧面临既往OS期终点的缺点。
面对这样的困境，是否能开发一个比OS期能更早知晓结果，并且比PFS期能更准确地反映OS期获益的研究终点，进而加快ICI新药研发，帮助到更多的患者？徐瑞华教授团队新提出的mPFS期就是符合这些条件的、具有良好应用前景的研究终点。
反复斟酌，“3个月”不是轻易说出
与传统PFS期相比，mPFS期剔除了3个月内的早期PD事件，即对于3个月内出现早期PD事件的受试者，该早期疾病进展将不被计入事件，该受试者将被继续随访至其死亡或删失，其mPFS期等于从随机化开始至死亡抑或末次随访的时间。
王梓贤博士解释道，PFS期与OS期的最重要区别在于对终点事件的定义有所不同。OS事件只包含了死亡；而PFS事件除了包含死亡外，还包括PD。由于ICI存在延迟起效的特点，很多早期PD事件并不会导致早期死亡，因此剔除一定范围内的早期PD事件有望可提高PFS期与OS期之间的相关性；但是这样也会带来一定的“代价”，那就是整体事件数的下降。
通过大数据分析，研究团队最终发现“3个月”是剔除早期PD事件的最佳时间节点：选取“3个月”这个节点，能够在最大程度上提升PFS期与OS期之间的相关性，并且不会带来整体事件数的明显下降。换言之，mPFS期仅通过对传统PFS期稍做改动，在保留了PFS期本身的优点的同时，大大提升了其作为替代终点的可靠性。
多领域专家集智同行，乘风破浪
此项研究的设计及分析思路有较强的创新性，这离不开徐瑞华教授团队与李进教授团队数月的思维碰撞。徐瑞华教授与李进教授带领团队成员从临床角度出发，提出问题，找准诉求，大胆猜想，形成研究的初步实施方案。
在徐瑞华教授的指导下，王梓贤、吴灏祥、林武豪三位博士在前期围绕临床试验方法学进行了大量的知识储备，广泛收集ICI临床试验的疗效数据，时间跨度从2000年到2020年，并依托中山大学肿瘤防治中心人工智能与数据科学实验室，开发出一套全新的模拟算法进行统计分析，寻找mPFS期的最佳时间节点。
同时，通过与上海交通大学谢丽博士、复旦大学梁斐博士等统计专家不断交流、碰撞，研究人员以严谨的态度去评估研究思路是否可行，并不断改进研究方法，将临床的关注点通过严谨详实的统计分析进行论证，最终得到可靠的研究结果。
国家药审中心杨志敏部长从监管部门的层面审视这项研究，始终保持着谨慎的态度。但从科学研究的角度，她十分支持这样的探索，对其研究意义作出了肯定。当然，mPFS期未来能否得到药监部门的认可，还需要经过严谨的验证。
拓新之举，道阻且长
这项具有前瞻性的方法学研究对沿用了多年的经典研究终点PFS期发起了挑战，因此在投稿过程中审稿人提出了非常多的疑问。而整个团队在此过程中，迎难而上，整理思路，优化设计，不断地反思并完善研究内容，使整个研究布局更完整和完善，最终使该研究得到了国际专家同行的认可。
徐瑞华教授谈到，其中一个非常尖锐的审稿意见是：“基于免疫RECIST标准的PFS期相比mPFS期更有优势。”
研究团队经过内部深入讨论后给出了坚实的回应：“mPFS期是一个替代研究终点，而不是指导临床上具体患者用药决策的工具（这是RECIST等疗效评判工具的工作）。替代研究终点需要大量详实的数据来证实其能否准确反映OS期的获益，而这恰恰体现了mPFS期的优势。由于mPFS期仍然沿用传统的RECIST标准，因此，在过去已发表的ICI临床试验中有大量符合要求的试验可用于评估mPFS期作为替代终点的可靠性；而相比之下免疫RECIST标准目前有至少三套标准，仍未统一，并且在ICI临床试验，尤其是大型Ⅲ期确证性临床试验中仍未广泛应用。因此，目前基于免疫RECIST标准的PFS期作为替代终点的可靠性尚不明确。”
中国特色的方法学创新，mPFS期只是开端
徐瑞华教授表示，后续团队将继续围绕mPFS期进行深入研究，并利用国内外ICI临床试验的真实数据进一步验证mPFS期作为替代终点的可靠性和优势，推动其早日获得临床研究者、药物研发机构及药物审批部门的广泛认可。
此外，团队正在联合中山大学肿瘤防治中心人工智能与数据科学实验室，开发一款人工智能临床试验模拟平台，目前已完成关键技术的开发。未来，该平台将允许研究者灵活开展大规模的模拟临床试验，助力临床研究的前瞻性精准设计，推动临床试验的方法学创新。
创新是一个民族进步的灵魂，是一个国家兴旺发达的不竭动力。我国当下的原研药物研发正如火如荼地进行，在原研药物方面实现对欧美发达国家的“弯道超车”，是国内所有医药行业参与者的共同愿望。
然而，当前的药物研发更多的仍是借鉴和沿用国外所发现的一些靶点、临床研究方法和工具，具有中国特色、适合我国国情的科学探索的工具和方法仍相对缺乏。
徐瑞华教授表示，当下作为临床医生，应当有担当意识和责任感，勇于挑战医学难题，利用中国医生的临床经验和智慧，与国际同道共同合作，在创新诊疗手段的同时，也要创新科学探索的思路、工具和方法。利用中国特色的先进工具和方法指导我国的临床研究，能够帮助国内研究者在药物研发过程中更精准地发力，推动更为广泛的创新研究，催生更多的源头创新药物，从而使更多的患者更早、更好地受益于临床研究成果。
采写 中国医学论坛报 王淳