又一款！百利药业第二款四特异性抗体申报临床
10 月 15 日，CDE 官网显示，百利药业旗下的 GNC-039 四特异性抗体（简称 “四抗”）临床试验申请获得 NMPA 受理，这是百利药业申请临床试验的又一款四特异性抗体。百利药业第一款提交临床申请的四抗是 GNC-038，现已经获批临床，适应症是复发或难治性非霍奇金淋巴瘤、复发或难治性急性淋巴细胞白血病和难治性 / 转移性实体瘤。据悉，GNC-038 是全球首个获批临床的四特异性抗体。
（来源：CDE 官网）
本次申报临床的 GNC-039 是一款靶向 PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRvIII 的四抗，由百利药业的全资子公司 SystImmune 研发。SystImmune 是一家成立 6 年的生物制药公司，通过开发新型治疗性双特异性和多特异性抗体以及抗体 - 药物偶联物治疗癌症。目前，该公司拥有丰富的肿瘤免疫治疗管线，治疗血液瘤与实体瘤的管线相互补。
图 | SystImmune 在研管线（来源：Systimmune 官网）
百利药业和子公司 Systimmune 的专利显示，GNC 为制导导航控制（Guidance navigation and control ），这是一种四抗技术。该公司的四特异性抗体技术在 IgG 基础上串联了 3 个 scFv 搭建成对称的四特异性抗体。其中 PD-L1、4-1BB、CD3 为具有免疫调节功能的靶点，第四个靶点是肿瘤抗原靶点。据了解，百利药业管线中共有 3 款多特异性抗体，GNC-038：CD19（PD-L1、4-1BB、CD3），GNC-039：EGFRvIII（PD-L1、4-1BB、CD3），GNC-035：ROR1（PD-L1、4-1BB、CD3）。
图 | 百利药业四抗结构图（来源：百利药业相关专利）
具体机制是 4-1BB 和 CD3 募集和激活 T 细胞，PD-L1 解除免疫抑制效应，另外一个靶点与肿瘤表面抗原结合，靶向肿瘤细胞。相对于双抗来说，四抗靶点之间机制更为复杂。
除了四抗以外，百利药业已经申报了两款双抗，分别是 SI-B001 和 SI-B003。其中 SI-B001 是一款靶向 EGFR/HER3 的双抗，SI-B003 可能是一款靶向 PD-(L)1/CTLA-4 的双抗。而目前这两款双抗都处于临床 I 期试验阶段。其 GNC 平台还有多个候选药处于申报和临床前研究阶段。
在 PD-1 之后，4-1BB 一直被视为最具潜力的免疫治疗靶点之一。目前，国内已经有多家企业布局靶向 4-1BB 的双抗或者多抗。据了解，科望医药的 ES101（PD-L1/4-1BB）正在进行临床 I 期试验，有望年底进入临床 II 期试验；基石药业从 Numab 引进一款靶向 PD-L1、4-1BB 和人血清蛋白（HSA）单价三特异性抗体，目前在中国处于临床前开发阶段。不过相比于 PD-1 和 CD 3 等热门靶点，4-1BB 靶点布局稍显缓和。
近年来，创新型肿瘤疗法备受关注，其中双抗、多抗以及抗体偶联药物赛道更是布局火热。根据 FDA 批准上市的抗体药销售额统计，2017 年全球抗体药物市场规模突破千亿美元，2018 年达到 1232 亿美元，未来市场将会继续扩大。百利药业抓住了创新型抗体药物发展趋势，重点布局抗体偶联药物、双抗多抗以及细胞疗法。
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