癌症疫苗+PD-1抑制剂，mRNA三巨头齐布局药物联用进展如何？| 专家观点
近日，mRNA“三巨头”之一的 BioNTech 和 Regeneron（再生元）宣布达成战略合作计划，双方将用 mRNA 癌症疫苗 “BNT111 FixVac” 与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, 以下简称 ICIs）Libtayo(cemiplimab)联合用药，治疗黑色素瘤。这是 BioNTech 继与罗氏、赛诺菲展开 mRNA 免疫疗法药物联用之后的又一动作。
Moderna 和 CureVac 在近些年也展开了同样的布局，除了新冠疫苗之外，为何 “巨头” 都在试水 mRNA 癌症疫苗与 ICIs 联用？联用的进展及效果如何？
（来源：AP）
“将 mRNA 癌症疫苗和 PD-1 联用是一种常规策略”
黑色素瘤是临床上常见的高度恶性皮肤肿瘤，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，易转移，50% ～80% 的晚期黑色素瘤患者会发生肝转移，8%～46% 的黑色素瘤患者会发生脑转移。其死亡率占皮肤恶性肿瘤第一位，发生转移的晚期黑色素瘤中位生存时间仅为 8～9 个月，5 年生存率不足 5%，由此，黑色素瘤被称为“癌中之王”。
九年前获批的第一款检查点抑制剂被认为是对于黑色素瘤等癌症的革命性疗法，随后多款 ICIs 产品已被批准用于黑色素瘤、肾癌、头颈癌、膀胱癌等多种肿瘤的临床治疗，在肺癌治疗中更是取得突破性进展。但由于肿瘤的异质性及肿瘤微环境的复杂性，ICIs 单药在非选择患者中有效率偏低，这让联合疗法成为目前探索的热点，借助手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗手段与免疫治疗产生的协同作用，可有效提高 ICIs 的作用效果。但响应率低下、耐药性等问题仍未得到显见的解决。
伦敦皇家马斯登医院的肿瘤学家 James Larkin 曾说："黑色素瘤是对检查点抑制剂最敏感的一种癌症。" 但没人知道原因。一些患者对检查点抑制剂反应良好，但另一些患者则完全没有反应，原因尚不清楚。
图 | 黑色素瘤（来源：Wikipedia）
BioNTech 与再生元的合作，其策略就是将 ICIs 的联合 “对象” 换成了 mRNA 疫苗。背后的逻辑是让 mRNA 产生特定肿瘤表面 MHC 提呈短肽抗原（新抗原），提高体内相应的抗氧浓度，进一步激发人体内的免疫响应。换句话说，就是借此方式让患者体内产生更多的 T 细胞，提高免疫疗法的作用效率。
在癌症治疗过程中，免疫治疗能够增强或恢复体内的 T 细胞功能。在大多数肿瘤病人体内，存在某些特异性 T 细胞，它们能够识别癌细胞表面 MHC 提呈的短肽抗原。这种能够诱发特异性 T 细胞从而清除癌细胞的短肽抗原，在正常组织中是不存在的，因而称为肿瘤特异性抗原或新抗原(Neoantigens)。新抗原的产生大多数是由癌细胞 DNA 复制过程中的错误造成的，也有部分是因为病毒、射线和化学物质等环境因素诱发导致的。
就在几天前，BioNTech 在 Nature 公布了其 FixVac 癌症疫苗计划中 BNT111 的 I 期中期数据，题为“An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma”，该论文部分证实了 BNT111 作为一种单一疗法、与检查点抑制剂联合应用，对先前接受过检查点阻断疗法的晚期黑色素瘤患者具有抗肿瘤活性。BNT111 是 BioNTech 庞大开发管线中 5 种临床阶段 FixVac 候选产品中推进最快的，这是一种针对黑色素瘤患者肿瘤中经常表达的 4 种抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE）的 mRNA 癌症免疫疗法。
图 | “An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma”论文截图（来源：Nature）
在此次宣布的与再生元的合作中，双方计划针对 PD-1 的响应率、耐药性即复发性高等问题，在晚期黑素瘤的二线治疗方案中进行随机 II 期试验，预计在今年第三季度披露更多细节并在第四季度开始试验。
“一般的癌症疫苗都需要和 PD-1 抑制剂等 ICIs 联合使用，因为它可以提供免疫激活的肿瘤微环境。目前，将 mRNA 癌症疫苗和 ICIs 联用是一种常规策略。”国内 mRNA 研发公司深信生物创始人李林鲜告诉生辉。
癌症疫苗大致可分为预防性和治疗性疫苗。宫颈癌疫苗就是大家熟知的预防性疫苗，可以有效预防肿瘤的发生。治疗性疫苗则是通过分析出肿瘤细胞的抗原，“教育”免疫系统将肿瘤细胞识别为需要消除的“侵略者”，从而特异性地消除癌细胞，且不伤害正常的细胞。BioNTech 研发的 mRNA 癌症疫苗属于个体化癌症疫苗中的一种，个体化癌症疫苗是指为单个病人量身定做的治疗性疫苗。
“用疫苗治疗癌症”这一理念并非新鲜概念，早在 100 多年前，人们就意识到体细胞的基因突变会影响蛋白序列，蛋白序列的改变则会带来新的抗原表位，进而带来新的免疫原性。2010 年 FDA 批准了 Sipuleucel-T (Provence, Dendreon Corporation)作为治疗前列腺癌的首个疫苗，但并未引起临床上的广泛关注。
近年来，随着国际巨头药企的大量资金投入、下一代测序（NGS）等技术的普及、肿瘤突变碱基的精准鉴别，以及肿瘤抗原的快速制备，为个体化癌症疫苗的临床试验提供了良好的前提。在此基础上，个体化癌症疫苗在肿瘤治疗中不断涌现出来令人振奋的消息。2017 年 7 月，Nature 同时报道了两组科学家釆用个体化癌症疫苗治疗黑色素瘤的成功经验，其中就包括 BioNTech 公司的 CEO Ugur Sahin 教授主导的研究。这两组临床试验虽然样本量小，无对照组，但是结果表明针对个体肿瘤抗原设计的多肽或 RNA 疫苗，均能诱发患者体内特异的杀伤性淋巴细胞，为癌症个体化精准治疗带来了一种新的尝试。
图 | BioNTech 公司的 CEO Ugur Sahin 教授（来源：BioNTech）
“ICIs+mRNA”，对于 ICIs 而言实属常规操作，不过对于 BioNTech 而言却意义重大，从国内外 mRNA 公司积极布局与 ICIs 联用就可见一斑。
国内外 mRNA 公司纷纷布局
国外 mRNA 抗肿瘤疗法进展最快的是 Moderna 和 BioNTech，双方势均力敌，均有研究管线进入临床 II 期研究阶段，CureVec 的 mRNA 抗肿瘤布局进展较慢，最快的管线 CV9202 进入临床 I 期。
相比国际 mRNA 三巨头，国内进度稍显缓慢。
根据披露的管线，斯微生物进展最快，基于 mRNA 的个性化肿瘤疫苗进入临床申报阶段。斯微生物成立于 2016 年，由美国 MD Anderson 肿瘤中心的海归博士团队建立，公司拥有 mRNA 合成平台 IVT-mRNA 以及 LPP 纳米递送平台。
国内另外一家 mRNA 肿瘤疫苗企业是美诺恒康，其 mRNA 肿瘤疫苗管线暂未披露，但是该公司表示 mRNA 疫苗在临床前动物实验中已取得良好的抑瘤作用。美诺恒康成立于 2013 年，以外包服务起家，后入局肿瘤疫苗领域，着手研发 mRNA 肿瘤疫苗。
（来源：生辉根据公开资料整理）
“检查点抑制剂和其他免疫肿瘤疗法正在继续革新我们治疗癌症的方式。” Sarah Cannon 研究所临床运营总裁兼首席医学官 Howard A. Burris 这样说道。
前文提到，BioNTech 与再生元的合作并非 BioNTech 的首次动作。此前，BioNTech 分别与罗氏、赛诺菲达成在抗肿瘤领域的联用方案。在 2016 年，BioNTech 与罗氏合作进行 BNT122 与 pembrolizumab 联合使用治疗局部晚期或转移性实体瘤 I 期试验，目前已经进入临床 II 期研究阶段；2015 年还曾与赛诺菲牵手，包括开发 mRNA 混合物免疫疗法与 ICIs 联用治疗包括黑色素瘤在内的实体瘤临床研究。
CureVac 也有一番动作。早在 2014 年，CureVac 与勃林格殷格翰达成全球合作，双方共同开展了 mRNA 抗肿瘤疫苗 CV9202 与阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌效果的 I 期试验；2017 年，CureVac 获得欧洲专利局对于其 “将 mRNA 疫苗与 PD-1 检查点抑制剂结合使用” 的一项专利批准认证。对此，CureVac 首席公司官 Franz-Werner Haas 博士称：“我们坚信将基于 mRNA 的疫苗与 PD-1 检查点抑制剂结合使用具有巨大潜力，可用于治疗多种癌症和传染病。PD-1 抗体疗法已成为多种癌症适应症中的护理标准，并且目前公认联合疗法是开发 mRNA 癌症疫苗的最佳方法。”
2017 年，Moderna 与默克牵手，评估 mRNA-4157 与 Keytruda 联用治疗实体瘤的效果，mRNA-4157 在 Moderna 抗肿瘤疗法中进展最快。2019 年 ASCO 年会上双方公布了 I 期临床试验结果，研究显示在 20 名接受联合治疗的患者中，6 名患者临床症状得以缓解。
斯微生物在联用策略上与 Moderna 的瘤内免疫疗法相似，其瘤内 mRNA 药物主要是通过 mRNA 技术编码免疫激活分子，结合 ICIs，激活肿瘤免疫微环境，对 “冷” 肿瘤发挥治疗作用。
将 mRNA 疫苗与 ICIs 联用抗肿瘤已经屡见不鲜，那么联用效果究竟如何？
在 2020 年 6 月召开的 AACR 虚拟年会上，研究人员指出，根据早期临床数据，个性化的癌症疫苗与免疫治疗药物联用，会触发免疫系统对癌细胞产生的特异性反应。在一项由英国癌症研究院和皇家马斯登 NHS 信托基金会主导的研究中，研究人员测试了肿瘤 mRNA 疫苗 RO7198457 与 atezolizumab 联用的情况，受试人员包括超过 140 名患者。从大会公布的数据可以看出，通过联合使用个性化抗肿瘤疫苗与 ICIs，绝大多数患者中都产生了肿瘤特异免疫反应，患者总体耐受性比较好。虽然总体临床反应率比较低, 但这可能是因为在研究中，许多接受治疗的患者患有晚期疾病，并且之前接受过很多治疗。
生辉联系了法国艾克斯 - 马赛大学（Aix-Marseille Université）的癌症药物动力学教授 Joseph Ciccolini，他表示：“从药代动力学角度看，其他疗法与 ICIs 联合用药的瓶颈在于剂量和前后顺序方面缺乏理论基础。联合疗法应该建立在大量的计算机建模的基础上来确定最佳的联合用药模式，但大多数实验室都很匆忙并且根据经验主义的方式来做”。
北卡罗来纳大学教堂山分校埃什尔曼药学院的特聘教授 Leaf Huang则告诉生辉：“暂时无法做出响应率差异的判断，对于此事将不予置评”。
联用策略虽然属于“常规操作”，背后的机理也不尽相同，但相比于现阶段常用的放化疗、溶瘤病毒与 ICIs 联用等策略，mRNA 癌症疫苗的加入再次壮大了“联用家族”。未来，随着更多临床试验结果被披露，我们或许更能评估 mRNA 癌症疫苗和 ICIs 联用的效果。
参考：
https://www.firstwordpharma.com/node/1734810
https://www.biospace.com/article/regeneron-partners-with-biontech-on-immunotherapy-combo-for-melanoma/?keywords=biontech
https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-strategic-collaboration-regeneron-advance
https://www.cbinsights.com/research/report/what-are-neoantigen-vaccines-personalized-cancer-treatment/
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