专家评论：滤泡性淋巴瘤的近期批准和新出现的治疗方法

对滤泡性淋巴瘤(FL)的治疗，最近得到了另一项批准，即批准tazemetostat（他泽司他）用于该领域的2种适应症。对EZH2突变的复发/难治性疾病的成人患者的治疗，以及对没有令人满意的替代治疗方案的复发/难治性疾病的成人患者的治疗。

这项批准基于一项2期研究(NCT01897571)的结果，该研究评估了EZH2抑制剂治疗患有EZH2突变或EZH2野生型疾病的复发/难治性FL患者的疗效和安全性。这是该治疗领域令人兴奋的新进展，已经有几种药物被批准用于治疗，包括Pi3K抑制剂。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法也已成为这类患者的一种令人兴奋的替代治疗方法。最近，根据ZUMA-5临床试验的数据(NCT03105336)，FDA接受了CAR -T细胞治疗药物axicabtagene ciloleucel (axi-cel;Yescarta，阿基仑赛 )的补充生物制品许可申请。CAR - T细胞可应用于其他治疗领域，如弥漫性大B细胞淋巴瘤和套膜细胞淋巴瘤，这些治疗方法目前仍在FL（滤泡性淋巴瘤）的临床试验中进行研究。

在接受Targeted Oncology采访中，Alan P. Z. Skarbnik医学血液学家/肿瘤学家,讨论了当前治疗FL（滤泡性淋巴瘤）患者的治疗策略。他还强调了关于治疗FL患者最有希望的最新进展,包括最近批准的tazemetostat（他泽司他），用于治疗复发/难治性FL患者。

所有疾病各个阶段的滤泡性淋巴瘤(FL)患者目前的治疗情况如何?

滤泡性淋巴瘤(FL)的全部问题在于，它在生物学和表现形式上都是一种高度异质性的疾病。在我看来应该，治疗FL应该高度个性化，具体取决于病人的疾病等级和活检情况，以便更好地了解我们正在尝试的因素。

一般来说，对于确实需要治疗的患者，请记住，不是所有的患者都需要多年的治疗，在需要治疗之前可以进行积极的监视。对于那些确实需要治疗的患者，这将取决于淋巴瘤的分期，年龄，级别，以及共病。对于不常见的早期疾病，I期或II期，约占FL患者的25%，有一种潜在的治疗方法，特别是当涉及的淋巴结为单侧或双侧相邻时。一般来说，可以选择是否接受利妥昔单抗的放射治疗，而且患者可能会经历很久的无病间隔期，甚至可能治愈。

根据经验，对于晚期疾病，也就是大多数患者来说，III或IV期疾病是不可治愈的。在这种情况下，传统的化学免疫疗法是可以耐受的患者的首选治疗方法，所以苯达莫司汀，利妥昔单抗和R-CHOP通常是美国最常用的治疗方案。苯达莫司汀/利妥昔单抗是普遍应用于所有级别淋巴瘤的治疗方案，当然不比其他方案差。如果患者患有大部病变,我尽量选择蒽环类方案,所以R-CHOP将是我治疗体积较小，淋巴瘤为1/2级的首选方案,通常更喜欢苯达莫司汀为基础的治疗方案。

可以选择用什么抗体与之结合，利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗。之后，可以选择是否使用抗体对患者进行维持治疗。一般来说，如果我使用R-CHOP方案，他们会在治疗后接受利妥昔单抗作为维持治疗。苯达莫司汀后来在某种程度上可以用作维持治疗，因为它确实增加了这些患者继发感染的风险。它比长期使用CHOP骨髓毒性更高一些。

tazemetostat （他泽司他）获批数据以及对FL治疗前景有何影响？

Tazemetostat是一种EZH2抑制剂。EZH2可以在一定程度上发生分子突变，也可以在不存在突变的情况下在另一个百分比中上调。然而，这很难判断，也没有测试来确定，所以临床试验使用tazemetostat治疗野生型和突变型EZH2的患者。

对于EZH2突变型滤泡性淋巴瘤(FL)患者，缓解率约为65%，缓解持续时间接近1年。完全缓解率更高，约为12%；而对于野生型EZH2患者，缓解率约为32%，完全缓解率要低得多。但是，反应的持续时间并没有太大的不同，约13个月。

对于EZH2野生型患者，我们必须考虑其他可能的选择，如Pi3K激酶抑制剂或来那度胺。

tazemetostat（他泽司他）能否与其他药物联合使用？

tazemetostat是一种耐受性很好的治疗方法，因此它有可能与其他可用的治疗方法相结合。

尤其是针对复发性疾病患者，正在进行tazemetostat联合化学免疫疗法的试验。在化疗免疫疗法中加入tazemetostat似乎有协同效应。我们需要更多的数据来了解它是如何工作的，它是否更安全，所以我们需要等待一段时间，直到这些数据可用为止。

滤泡性淋巴瘤(FL)领域其他令人兴奋的研究

一些正在进行中的研究，其中较新的是Pi3K抑制剂。目前有3种抑制剂被批准用于FL的治疗，包括idelalisib(Zydelig，艾代拉里斯)、copanlisib (Aliqopa，库潘尼西)和duvelisib (Copiktra，杜韦利西布)。它们有着不同的副作用，Pi3K抑制剂的问题一直是患者的耐受性和坚持治疗的问题，其中一些抑制剂肯定会引起非常显著的副作用，特别是胃肠道毒性，伴有炎症性腹泻或皮疹。第二代Pi3K抑制剂，例如duvelisib（杜韦利西布），它不仅抑制Pi3K的delta部分，还抑制γ，它确实会导致支持疾病增殖的T细胞免疫网络的某种程度的下调。它还能防止一些免疫相关的副作用，所以它的耐受性更好。

最让人兴奋的是CAR -T细胞疗法的使用。CAR - T细胞疗法已经被用于许多不同的淋巴瘤。到目前为止，它已被批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。它还单独批准了25岁以下患者的急性淋巴细胞白血病。这些是不同的药剂。它们是不同的组成部分，但是ZUMA-5试验使用了axii -cel用于已经接受过2种或更多治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)患者，该试验总缓解率超过80%，并且有相当数量的完全缓解。观察到的反应持续时间超过1年，该患者群体的1年总生存率约为96%。中位生存率还没有达到，所以还为时尚早。我们需要再等一段时间，等待数据更成熟，等待被批准。

CAR - T细胞疗法的优势在于它是一种前负荷治疗，但不能持续，因此价格昂贵。从某种意义上讲，我们了解最危险的副作用都是安全的，包括细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征或ICANS（心脏内源性自主神经系统）。它们通常发生在输液后的前两周，患者往往会在此时间段内住院，但我们知道如何治疗和处理这种情况。患者从这种治疗中产生长期的副作用是非常非常少见的，但是通过这种疗法，可以获得显著的反应和明显的疾病控制水平。

CAR - T细胞疗法是治疗滤泡性淋巴瘤(FL)和其他类型淋巴瘤的未来趋势。

参考资料：

https://www.targetedonc.com/view/expert-reviews-recent-approval-and-new-emerging-treatments-in-follicular-lymphoma