【有机】JACS：德国马普所Alois Fürstner课题组完成Limaol的全合成
像许多其他海洋原甲藻属一样，Prorocentrum lima也具有毒性，其可能与ocadaic acid（3）及其类似物引起的腹泻性贝类中毒病例有关（Scheme 1）。重要的是，3是Ser/Thr蛋白磷酸酶PP1和PP2A的高效抑制剂。因此，它成为研究诸如细胞周期控制、细胞凋亡和肿瘤促进等过程必不可少的工具。Limaol（1）是从P. lima株中分离得到的次级代谢产物，显示出中等细胞毒性，但未进行进一步生物学分析。近日，德国马克斯-普朗克研究所Alois Fürstner课题组完成了limaol的全合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c12948）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Limaol（1）的独特结构：五个“exo”-亚甲基中的四个以间隔的方式聚集在分子骨架中，所产生的1,3,5,7-四(亚甲基)庚烷片段前所未见，并且其稳定性问题尚未报道，需要在逆合成分析（Scheme 2）时，考虑该特殊片段的非热力学特性。1的螺三环母核类似于prorocentin（2）的母核，而后者的相对构型是已知的。作者发现，通过π-酸催化可制备具有双重异头效应的亚结构，这使得被掩蔽的C18位羰基被编码为三键，这样应该有利于从更小的结构单元构建碳骨架。鉴于大量已知的不对称烯丙基化反应，C27位高烯丙醇可以看做另一特殊位点。该分析可以将1切分成三个大小和复杂性相似的合成砌块A-C，并在片段连接方面具有灵活性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
片段A的合成（Scheme 3）：溴甲基丙烯酸甲酯4与过量的丙烯酸甲酯16进行Baylis-Hillman反应得到双烯二酯5。对其酯基进行还原，所得二醇进行单硅醚保护，再将裸露羟基氯代得到烯丙基氯7。环氧丙烷8经乙烯基溴化镁开环、硅醚保护后，与丙烯酸甲酯进行烯烃复分解反应得到烯醇酸酯10。其再转化为硫醇酯11，后者与MeMgBr进行不对称1,4-加成得到加成物12。将硫醇酯还原为相应的醛13后，进行链延伸得到炔烃14，然后进行C-B键的质子裂解，得到烯基碘15。其再与烯丙基氯7进行偶联，然后脱保护、酯化得到乙酸烯丙酯17。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了合成中心片段，作者利用廉价的糖20经多步简单转化得到醛22（Scheme 4）。在催化的(R)-3,3′-二溴-BINOL（32）存在下，醛22与丙二烯硼酸酯33反应得到预期的高炔丙醇23，为单一非对映异构体（96%, 1 mmol规模）。其经保护基操作得到端炔24。另外，环氧氯丙烷与格氏试剂35进行环氧开环，再环氧化得到29。其经碘代去硅烷化得到环氧乙烷30，后者与锂化的乙烯基乙醚及BF3·OEt2反应，然后酸化得到31。随后，烯基碘31与端炔24进行Sonogashira偶联得到25。然后，在金催化剂34和PPTS协同催化下，25进行螺环化得到26，其末端烯烃经裂解得到酮醛27。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
烯丙基锡烷片段45的合成（Scheme 5）：己烯糖36转化为2-脱氧糖苷37后，再经TMSOTf活化以及与烯丙基三甲基硅烷反应得到38（>10:1）。用TBS醚取代乙酰基后，在钌络合物47催化下，将化合物39与过量的3-丁烯-1-醇进行烯烃复分解反应得到醇40，其经保护基操作得到醇41。将41衍生为对甲苯磺酸酯46的反应看似简单，但所有尝试均告失败。这种惰性可能是46中大位阻OTBS施加的构象翻转所引起的：为了与外部亲核试剂发生SN2反应，对甲苯磺酸酯必须在环的下方，导致其与轴向保护基相抵触。令人欣慰的是，用Pb(OAc)4处理41，切断含伯醇的C原子得到“异头”乙酸酯42，其经SnCl4活化后，与烯丙基硅烷43反应得到烯丙基氯44，其经Bu3SnLi处理得到烯丙基锡烷45。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在MgBr2·OEt2介导下，45与27加成得到单一异构体48。对于螯合Lewis酸促进剂和刚性反式十氢化萘骨架，应形成Cram螯合产物，这是1的全合成所必需的（Scheme 6），然而该预期最终被证明是不正确的。随后，通过以三苯甲基钾为碱的动力学烯醇化并用PhNTf2淬灭，然后在低温下迅速将生成的三磺酸烯基酯与(Bu3Sn)2CuCNLi2反应，可将酮48转化为烯基锡烷49。将49与17进行Stille偶联，再脱保护得到最终目标产物。然而，所得产物的光谱与limaol的光谱不一致：偏差集中在C27位附近，表明底物控制的不对称烯丙基化产生了错误的非对映异构体，形成的产物epi-1为limaol的C27位异构体。随后，通过各种试剂或催化剂控制的烯丙基化将其翻转的尝试均告失败。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者通过Mitsunobu反应实现48中仲醇的构型翻转（Scheme 7）。合成limaol的途径类似于合成epi-1的途径：在温和条件下，对53进行动力学烯醇化/锡烷基化得到锡烷54，后者与17经钯催化的片段偶联引入四个间隔的“exo”-亚甲基，再脱保护得到limaol（1）。其分析和光谱数据均与天然limaol的分析和光谱数据一致。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
Alois Fürstner课题组完成了C40聚酮类天然产物limaol的全合成。其疏水尾部的四个间隔的“exo”-亚甲基链段通过双向方法组装，在中性条件下通过烯丙基/烯基Stille偶联反应连接到聚醚结构域；其母核是通过3,3'-二溴-BINOL催化的不对称炔丙基化、金催化的螺环化以及通过底物控制的烯丙基化作为关键步骤构建的。