Henry 反应

Henry 反应含α-氢的硝基化合物与醛的亲核加成反应，产物为邻硝基醇 (式 1)。Henry 反应为比利时科学家 Henry 发现，因类似于 Aldol 反应，后又称 nitroaldol 反应。反应通常在碱催化下进行。酮的Henry 反应速度较慢，甚至不反应。通常硝基化合物的活性顺序为：硝基乙烷 > 硝基甲烷 > 2-硝基丙烷；羰基化合物的活性顺序为：正丙醛 > 异丁醛 > 新戊醛 >丙酮 > 苯甲醛 > 丙酸甲酯。

传统的该类反应在有机溶剂中进行。近二十年来，为了满足各种实际情况的需要，反应条件被不断改变和优化。反应溶剂可以为水相、无溶剂、离子液体等。催化剂从胺扩展到笼状 PN 化合物 (1a~1c)、非均相催化剂、胍、酶、超分子化合物以及 Lewis 酸。在Lewis 酸催化下，硝基化合物可与缩醛或原甲酸酯进行类Henry 反应 (式 2) 。

笼状 PN 化合物 proazaphosphatranes [1, P(RNCH2CH2)3N]的催化活性较高，不仅对醛有很高的反应活性，而且对大多数脂肪酮也有比较好的催化活性，但芳香酮仍不能反应。

Henry 反应的产物手性 β-硝基醇是重要的有机合成中间体，可以进一步转化为手性β-氨基醇、羟基酸等；脱水得到硝基的烯烃化合物、氧化得到硝基的羰基化合物等。因而被广泛地应用于各类医药中间体和天然产物的合成。

近年来，不对称Henry 反应取得很大的进展。金鸡纳生物碱类催化剂、手性氮氧化合物、生物酶、超分子等都可被用来催化 Henry 反应。例如，生物碱催化的硝基甲烷与 α-酮酯的不对称 Henry 反应 ee 值可高达97% (式 3) 。

硝基化合物也可与亚胺、硝酮、靛红衍生物等进行氮杂 Henry 反应。例如，手性胍酰胺类化合物催化的靛红衍生物不对称氮杂 Henry 反应给出产率和 ee 值都大于90% 的结果 (式 4)。

由于药物合成的需要，对于水相 Henry 不对称反应和具有非对映异构的水相手性Henry 反应愈来愈有需求，尤其是反式非对映异构的 Henry 反应最近有较大发展。例如，采用简单氨基酸衍生化的手性配体和铜盐共同作用催化 Henry 反应，可高产率、高立体选择性地得到相应的加成产物 (式 5)。

这些新发展的 Henry 反应可以被有效地应用于药物和功能材料的合成。例如，流感是非常普遍的流行病，有时还会带来严重的后果。拉尼米韦 (CS-8958) 是一种长效的神经氨酸酶抑制剂，由鼻腔吸入。该化合物正在用于流感病毒 A 和流感病毒 B 的治疗和预防。通常该分子的合成效率不高，中国科学院上海有机化学研究所马大为小组利用立体选择的 Henry 反应，高效率地实现了该类药物的人工合成 (式 6) 。

随着新的催化体系的不断涌现，Henry 反应类型将不断扩大，并在新的碳-碳键构筑中发挥更重要的作用。