FDA 20210303培训-1
译文仅供参考
FDA 20210303/4培训（1），CDER新药办公室主任余博士开幕致辞
CDER SBIA药物主文件（DMF）和原料药课堂：开幕致辞
Lawrence Yu, PhD
FDA CDER新药办公室主任
药物质量
所有的高质量产品应持续满足用户期望--药品亦不例外
患者期望他们所用的每一剂药品均是安全有效的
药物质量要确保每一剂均安全有效，无污染，无缺陷
这才让患者对其下一剂药品有信心
FDA面临的质量挑战：2000年环孢菌素撤市
药品标签“让环孢灵口服液更好喝，使用橙汁或苹果汁稀释……与牛奶混合可能更难喝”
FDA面临的质量挑战：安非他酮撤市（2006年FDA批准）
（译注：左图为余博士等在新英格兰药物杂志的文章Withdrawal of Generic Budeprion for Nonbioequivalence《仿制安非他酮因生效不等效撤市》，该案例为2012年10月3日，FDA要求全球最大仿制药生产商以色列梯瓦公司从美国市场撤回300mg抗抑郁仿制药盐酸安非他酮缓释片（Budeprion XL，来自收购的美国Impax公司），溶出度试验显示，300mg的盐酸安非他酮缓释片未能适当地释放主要成分。而150mg剂量药物并未受到影响。该仿制药于2006年批准，原研葛兰素史克（Wellbutrin XL）。后数以百计的患者投诉，从服用葛兰素史克的安非他酮转换到梯瓦的仿制药后，出现了头痛、焦虑和失眠等副作用，FDA被迫撤回该仿制药。该药成为FDA首宗因消费者投诉而被迫退市的仿制药）
（右图为Budeprion XL兰色与Wellbutrin XL红色的溶出曲线比较）
FDA面临的质量挑战：2007-2008年肝素污染爆发
20071119-20080131期间13个州113名患者，共152例与肝素有关不良反应
原因为肝素被硫酸软骨素（OSCS）污染
（译注：右图为新英格兰药物杂志文章Contaminated Heparin Associated with Adverse Clinical Events and Activation of the Contact System 《受污染肝素与临床不良事件和接触系统的激活》）
2018-现在因NDMA引发的药品召回
（译注：左图为受影响的善胃得图片，右图为2020年7月AAPS上的快速通报文章A Cautionary Tale: Quantitative LC-HRMS Analytical Procedures for the Analysis of N-Nitrosodimethylamine in Metformin《警示事件：LC-HRMS定量检验方法用于二甲双胍中NDMA分析》)
患者理当获得高质量药物
我们认为：患者理当获得高质量药物（FDA官网文章）
（译注：右图为余博士2017年在国际药物杂志的文章，The Future of Pharmaceutical quality and the path to get there《药物质量的未来及实现之路》，6西格玛能力的工艺缺陷率低于百万分之3.4）
FDA的药物质量期刊
过程分析技术/新兴技术项目
质量源于设计
综合质量评估
人药现场评估和检查运营概念
FDA质量监管新项目：知识辅助评估和结构化申报（KASA）
FDA的过程分析技术
从“质量检测”到“质量嵌入”
（译注：左图为2004年FDA行业指南PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance《PAT--创新药物开发、生产和质量保证框架》）
（译注：右图为余博士等人2003年在《先进给药系统综述》的文章Applications of process analytical technology to crystallization processes（过程分析技术在结晶工艺中的应用），sciencedirect可查，下载需付费https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002254?via%3Dihub#aep-article-footnote-id17）
新兴技术项目（2013）
支持行业在药物设计与生产过程中开发和使用创新方法
发现并解决新方法中的潜在科学和政策问题
推进首个将已批准药品批次生产切换为连续生产工艺
2017年开辟网页，发布行业指南
（译注：右图为FDA CDER于2017年发布的行业指南Advancement of Emerging Technology Applications for Pharmaceutical Innovation and Modernization《药物创新和现代化中新兴技术应用的发展》）
药品生产现代化：从批次生产到连续生产
批准使用连续生产（CM）的申报
― 福泰ORXAMBI（鲁玛卡托/依伐卡托，2015）
― 杨森Prezista（达芦那韦，2016）
― 礼来Verzenio（阿贝西利，2017）
― 福泰Symdeko（替扎卡托/依伐卡托，2018）
― 辉瑞Daurismo（格拉吉布，2018）
― 福泰Trikafta（依利可卡托/替扎卡托/依伐卡托和依伐卡托，2019）
― API连续生产（2019）
― 透析液（2020）
― 连续生物工艺（2020）
（译注：右图为余博士等人（一作Sau.L.Lee）于2015年发的文章Modernizing Pharmaceutical Manufacturing: from Batch to Contiunous Production《现代化药物生产：从批生产到连续生产》，Springer可查）
药物质量源于设计
ICH Q8（R2）：药物质量源于设计（QbD）是一种系统性的开发方法，从预定的目标开始，侧重于产品和工艺了解，以合理的科学和质量风险管理为基础
（译注：右图余博士2008在药物研发上的文章，Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development, Understanding, and Control 《药物质量源于设计：药品和工艺开发、了解与控制》，Springer可查）
（译注：左图为余博士2014年AAPS期刊的在线综述文章Understanding Pharmaceutical Quality by Design《了解药物质量源于设计》，右上为文章中示意图，右下图为其文章中图3）
综合质量评估（IQA）：工艺管理
学科专家审评
IQA持续改进工作
持续IQA改进工作通过清除沟通和信任障碍，提高工作流程透明度，强化角色与职责，帮助OPQ改进其质量评估有效性和效率
（译注：右图为本次免费在线公开课的海报）
今天的生命周期API评估
创新
引导开发工作量管理工具的
透明
为企业提供透明的API审评流程、审评政策和技术标准，使得更明了法规要求
协作
与现场检查员和其它学科专家合作，实施基于风险的API全面质量评估
沟通
通过提高透明度和了解改进FDA与企业的沟通，从而使API DMF及其所支持的制剂申报的审评流程更为有效
参与
通过交谈/发布及FDA员工答疑的多种途径，提高企业对流程和技术标准的理解程度
整合FDA人药场地评估和检查项目：运营概念（2017）
2017年6月6日，CDER和ORA达成前所未有的运营概念（ConOps）协议，将人药场所评估和检查进行整合
― 批准前检查（PAI）
― 批准后检查
― 监管检查，以及
― 有因检查
运营概念亮点
改进与干系人的沟通
决定函和跟踪参与
指定时间限
平等对待国内外职能
简化工作流程
明晰角色与职责
知识辅助审评&结构化申报（KASA）项目
KASA系统：基于数据，支持知识管理的结构化质量审评和申报平台
（译注：左边截图为余博士等人的2019年文章，艾思唯尔B.V.在线发布，为授权公开文章，标题为FDA’s new pharmaceutical quality initiative: Knowledge-aided assessment & structured applications（FDA的药物质量新项目--KASA），在sciencedirect免费可查可下，浏览下载直链https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156719300246）
KASA：内容管理
总结
患者理当获得高质量药物
― 过程分析技术/新兴技术项目
― 质量源于设计
― 综合质量评估
― 人药设施评估和检查运营概念
― FDA质量监管新项目：知识辅助评估和结构化申报（KASA）
感谢
主办方：CDER小微业务&企业协助（SBIA）
ONDP生命周期API领导和员工
OPQ
其它CDER办公室
API审评是真正的团队合作！