【文献速递】服用西那卡塞后出现低钙血症：概率几何？何以应对？如何预测？
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【本期内容导读】
服用西那卡塞后出现低钙血症，概率究竟几何？是否需要药物介入治疗？哪些因素可提前预测低钙血症呢？
近日，一组研究人员对EVOLVE研究中服用西那卡塞的患者低钙血症发生率、预测因素及治疗结果进行了相关分析，并将相关结果发布在了Kidney International杂志上（IF: 8.3959）。
[参考文献]
Floege J, Tsirtsonis K, Iles J, et al. Incidence, predictors and therapeutic consequences of hypocalcemia in patients treated with cinacalcet in the EVOLVE trial[J]. Kidney International, 2018.
背景介绍
西那卡塞（拟钙剂，作用于甲状旁腺的钙敏感受体）为继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary hyperparathyrodism, SHPT)的控制带来了实质性进展。西那卡塞可有效降低SHPT透析患者的PTH、血钙、磷和钙磷乘积，并且降低骨形成率、改善骨病、延缓心血管钙化进展、降低心血管事件发生和改善全因死亡率等。但使用西那卡塞可能出现恶心呕吐、低钙血症等不良反应。
EVOLVE研究（Evaluation of CinacalcetHydrochloride Therapy to Lower CardioVascular Events）：为一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验研究，研究目的为验证接受血液透析的SHPT患者在接受盐酸西那卡塞治疗后，死亡和非致死性心血管事件的风险是否可以降低。主要终点包括患者的全因死亡、心肌梗塞、不稳定型心绞痛住院、心力衰竭和外周血管疾病等。
研究内容及结果提示
研究人员对服用西那卡塞组的患者出现低钙血症的发生率、预测因素及治疗结果进行了相关分析。
低钙血症发生概率：
对比分析发现，在1938例接受西那卡塞治疗的患者中，58.3%出现了低钙血症（血钙 7.5-8.39mg/dL），其中18.4%为严重低钙血症（血钙＜7.5mg/dL）；而1923例安慰剂组中，14.9%出现了低钙血症，其中4.4%为严重低钙血症。（见Fig1）
在西那卡塞组中，356例严重低钙血症中，294例出现一次，46例出现连续两次血钙低于临界值，16例出现三次及以上的连续低钙血症。
在不考虑严重程度的情况下，第一次低钙血症平出现的时间的中位数为给药后的56-58天。
低钙血症预测因素：
对预测因素的分析发现，严重的低钙血症与基线时的高PTH、低血清校正钙、高ALP、BMI及地区（拉丁美洲及俄罗斯的患者相对美国患者的风险更高），有关。
西那卡塞引发低钙血症的治疗：
服用西那卡塞引起的低钙血症通常为无症状和自限性的。在大多数患者中，低钙血症在14天内可自行好转，无需干预。
绝大部分患者在出现低钙血症状后并没有更改药物的给药剂量。
没有证据显示低血钙会影响EVOLVE主要终点的发生。
Fig1.西那卡塞/安慰剂组出现低钙血症（<8.4mg/dl）及严重低钙血症（<7.5mg/dl）的情况
讨 论
EVOLVE研究中，接受西那卡塞治疗的患者58.3%出现了低钙血症 ，但90%的病人都完成了试验。患者出现的低钙血通常为一过性并自限性的。西那卡塞相关很多前瞻性和回顾性研究中，西那卡塞引发的低钙血症均持续时间较短，且通常为自限性，且由此引发的严重不良事件极为罕见。2017年修订的KDIGO（Kidney Diseases Improving Global Outcomes）指南已不再强调血钙维持在正常范围内，只是强调避免高钙血症，而对于低钙血症患者根据具体情况判断，对于轻度的，患者可耐受的，无临床症状的低钙血症，建议无需积极纠正，以避免增加患者钙负荷。
此研究一个重要的发现是，在西那卡塞治疗开始前，低血钙的发生率和疾病程度就可以通过sHPT的严重程度（高基线PTH）进行预测。所以在SHPT患者PTH水平初期升高时应用西那卡塞安全性更高，对各生化指标的综合管理也优于安慰组，并且可减少心血管事件、全因死亡、骨折、血管钙化等。
而对于结果中的高BMI指数与低钙血症的相关性，也可能与该患者群体营养情况较好，因此PTH可能较高，且其他研究显示，甲状旁腺切除术后，肥胖病人患者也更容易出现严重的低钙血症。同时，低基线钙水平也使病人更容易受到西那卡塞的降钙效果影响。
另外比较意外的发现是，在已经出现低钙血症的人群中，还是有一定比例的患者上调西那卡塞的使用剂量，且在轻度、中度和重度低钙血症患者中调整剂量的比例相似（分别为18%，17%，和14%），这一现象也与骨饥饿综合症具有很大的差别。且试验中还观察到，即使出现严重低钙血症后没有进行任何治疗方案的调整，患者也出现了较为显著的自发性血钙浓度的上调。该机制可能通过促进肠道中的钙吸收或促进钙从骨骼中溶出等实现。但考虑到未观测到PTH 水平的变化，因此可能不是通过骨骼溶出的途径升高血钙。
但同时，EVOLVE研究也存在一些局限性，首先，低钙血症的诊断标准是基于根据血清白蛋白浓度校正的钙浓度，未考虑离子钙水平的评估；其次，试验中没有记录采血的时间，因此未考虑昼夜节律等因素造成的指标改变。 第三，数据分析时未考虑透析液钙浓度的临时调整，因此对第一次出现低钙血症后干预措施可能出现评估误差。但大多数病人在基线和治疗20周的透析液钙浓度是一致的。最后，研究所规定的干预措施也可能使低钙血症的持续时间缩短，在严重低钙血症情况下，要求进行西那卡塞的减量或停药等研究所规定的干预措施，所以可能导致低钙血症的持续时间缩短。
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