王若光教授针对子宫内膜容受性的深度剖析
病例来源
2019.2.10
天天向上妇产学习四群
问
王桂芹 大连美琳达妇儿医院
王老师，子宫内膜容受性除了我们常说的内膜形态、血供、蠕动波这些，还有哪些相关因素呢？
答
王若光 若光医学研究中心
这几项是大而粗浅的一面，最重要是间质细胞、上皮细胞和成纤维细胞以及相关细胞因子、激素受体、凝血网络因子、血管活性因子等组成的复杂网络。
问
王艳宏 凌源妇产医院
王老师，子宫内膜容受性差表现在您说的那些因素，如果是成纤维细胞占主导地位用什么中药改善呀？如果是细胞因子Th1占导主地位用什么药？血管活性因子强容易出血又怎么改善呢？
答
王若光若光医学研究中心
成纤维细胞是炎症修复机制之一，与内异症、孕酮转化不足、炎症、反复宫腔操作、内膜受损、宫腔粘连、过期流产等纤维化机制有关，需要内膜不断重建脱落、修复转化。地屈孕酮及中药有效。
Th1细胞因子增加，这在EMS（子宫内膜异位症）病例中多见，或雄、孕激素不足中也多见，各类免疫异常或妊娠免疫耐受异常中多见，孕酮方案和糖皮质激素是有效的。改善内膜血供抗凝也有效。
血管活性因子如内皮素和一氧化氮、前列腺素、纤维结合蛋白等与粘连、内异症、炎症反应等有关，需要对抗血管内皮损伤，如还原剂、抗氧化剂，保护血管内皮、对抗前列腺素等有效。抗生素对EMS等非细菌性炎症也有效。
内膜的脱落修复与重建过程很重要，可以实现内膜重塑，这是生育力的基础修复之一。药物治疗利于提高效率。
问
王艳宏 凌源妇儿医院
老师指导的太详细了！学习了！老师，还原剂，抗氧化剂都用什么药呀？
答
王若光若光医学研究中心
VitC、VitE、辅酶Q10，可以减轻炎症反应，Vc如果配抗生素和/或糖皮质激素，可以提高抗炎效果，阻止纤维化作用更好。
问
王艳宏 凌源妇儿医院
奥！明白了！所以内异症的患者您转化内膜也用VitC、VitE，陈旧性内膜您都会用地孕酮转化。有个患者一个月没来月经了，内膜厚才0.35cm，还没有优势卵泡，卵巢功能以前测过是卵巢功能减退的，想转化也怕撤不出血！这样的患者能继续用卵巢功能减退卵泡期方吗？
VitC如果配抗生素和/或糖皮质激素，可以提高抗炎效果，阻止纤维化作用更好，糖皮质激素怎么用呀？用多长时间能改善呀？
答
王若光若光医学研究中心
是否内膜转化成功不完全取决于内膜厚度，一是雌激素水平，及卵巢节律的时间点是否允许；二是内膜是否陈旧；三是内膜是否呈现团状或结节样，或增生过长。对于PCOS胎停的病例，并且雄激素偏高一类存在宫腔粘连时，VitC＋泼尼松＋拜阿司匹灵，中成药如桂枝茯苓丸或中药；一般多囊卵巢综合征但雄激素低或合并内异症等，不允许使用糖皮质激素，会进一步放大雌激素效应，更降雄激素，会对卵巢功能和内膜转化不利。
问
周芸 江西上饶市妇保院生殖 中心
请教王老师：
1、孕酮转化不足，如何诊断?
2、孕酮方案及糖皮质激素具体用法?
3、试管婴儿的成功率在内膜容受性问题上，成了一个瓶颈，让医生头疼!
非常敬佩王若光教授的严谨治学和广博的综合医学知识！非常感谢桂芹老师，经常分享一些非常实用解决困惑的方法！
答
王若光若光医学研究中心
一、孕酮转化不足分析判断
孕酮转化不足，在临床并不易诊断，只能是一个分析判断。而孕酮转化不足影响月经和妊娠成功，在临床上较多见。
孕酮转化不足，常见于子宫内膜异位（EMS），子宫内膜息肉，内膜增生过长，内膜纤维化或成纤维细胞增加，内膜炎症过程（病原体性或非病原体性）。雄激素水平不足或黄体功能不足时，雌激素相对有余，或雌激素也不足但仍然相对有余的状态等情况下，则会表现为孕酮转化不足。临床最常见的经前期综合征或晚黄体期综合征，或经行伴发痛经、腹泻、口腔溃疡，围月经期或围排卵期、黄体晚期头痛，关节痛或全身痛等等，是最典型的孕酮对抗或转化不足的例证。各种肝病或肝功能受影响的疾病，也会产生孕酮转化不足症状。黄体功能不足更是经典孕酮转化不足的系统性概括。
轻度泌乳素增高，也可以是孕酮转化不足的表现之一。
EMS的炎症反应非常严重，涉及内膜及盆腔，在试管婴儿过程或超促排卵过程，或雌激素、HCG方案中，会产生放大效应。孕酮对抗或转化不足在EMS的病理生理过程中，在内膜、盆腔生殖系统以及全身炎症反应状态（晚黄体期综合征系列症状）等过程中，普遍存在，其复杂性涉及到轴、腺、靶的协调性和同步性，以及内分泌对全身组织细胞及免疫的广泛影响中。各类免疫-炎症-凝血-止血过程，亦即我们平时讲述的“凝血-炎症网络”，在子宫内膜异位症病理生理以及内膜息肉病理过程中，可以清晰看到。
在前期公众号文里解答相关问题时，具体解释过孕酮终止前列腺素效应，体现抗炎效应的相关机制，以及前列腺素合成转化的机制，可以一起说明孕酮转化的重要性和普遍性。
二、孕酮方案及糖皮质激素具体用法
孕酮方案及糖皮质激素具体用法，孕酮使用需要根据卵巢节律时间点、雌激素、雄激素水平，以及轴、腺、靶的节律性有序化和同步性进行分析后，以及肝肾功能、乳腺风险等综合评估后，决定是否使用。
黄体酮和地屈孕酮方案有所不同，主要体现在地屈孕酮对抗雌激素方面，以及地屈孕酮的10天疗程等方面。黄体酮制剂的反应，疗程时间，不对抗雌激素并可进入转化雌激素等两个方向的通路中。因此雌激素相对不足时，或雄激素相对不足，或卵巢功能减退时，黄体酮制剂在临床使用上，可以看到与地屈孕酮存在细微差别。
地屈孕酮全周期20天，或后半周期10天、7、5、3天，10mg bid，10mg tid，20mg bid等不同剂量和方法使用主要根据轴腺节律的时间点和内膜增生或EMS的病理生理状态决定。
糖皮质激素我们使用时，注意高胰岛素血症且拒抗是否存在，糖耐量受损及糖尿病进展等情况，以及免疫情况，雄激素水平等综合判断。结合上面对王艳宏老师的回复，临床使用糖皮质激素时，仍建议谨慎和基于全面分析而不盲目。泼尼松是一个好的选择。一般2.5mg qd或bid，一般15mg/d对妊娠是安全的。
疾病是十分复杂的，我们看到遗传性相关因素，如肥胖，腺外肥肪对雌一醇的储存和雌激素维持能力和效应，这对内膜会产生显著影响。或脂肪营养不良或瘦型多囊等，腺外脂肪不足导致的长期低雌状态等，肥胖或临界正常体重时，使用糖皮质激素需要慎重。
任何加重代谢负担，或增加胰岛素高且拒抗负担或风险，或促进糖尿病进展的方法，均应十分注意。
在临床多囊卵巢综合征的认识中，大家一直盯在高雄上，显得十分浮浅和幼稚。而孕、雄、雌激素及腺外脂肪，体重指数或体脂率等糖脂蛋白代谢水平或状态，以及轴、腺、靶的节律性、有序性或同步性，是一个整体。PCOS决不是目前学术界所讲的那样，仅是一个生殖内分泌问题，或仅仅突出或仅围绕高雄激素说事，显得十分浅陋。高雄激素并不是PCOS的核心病理生理。相关PCOS问题相关研究及进展一定会更加明确。而目前学术体系所认知的PCOS是偏执残缺或十分浅陋的，恕我直言。学术从来不存在一言堂。
三、内膜容受性问题与试管婴儿成功率
@周芸~江西上饶市妇保院生殖 内膜容受性问题与试管婴儿成功率，今天你能提出这个问题，说明大家在临床还是逐步清晰，明确了试管婴儿的相关主要焦点问题之一，难能可贵。
内膜容受性问题其实是试管婴儿或自然生育的最重要焦点问题之一。在试管婴儿的失败病例中，几乎全面可以找到内膜容受性问题的证据。
无论是卵巢功能减退，内分泌因素，免疫因素，炎症网络因子，出血-凝血机制，血管内皮细胞生长或受损，代谢或过氧化等相关问题，无不与子宫内膜容受性相关。
临床最常见的内膜容受问题是EMS、EP（子宫内膜息肉）或内膜生长不均匀、团状或增生过长，或陈旧样的声像描述，孕酮转化不足以及孕、雄激素的协同作用对容受性的影响在性周期、月经期、孕卵着床及滋养细胞侵入、母胎循环构建等过程中，孕、雄、雌激素及其相关的出血-凝血-免疫-炎症网络，形成基础准备条件。
内膜容受性，需要改善全身代谢，糖脂蛋白及过氧化，外周循环血管内皮状态或损伤因素，血小板水平，血液流变，子宫及内膜血供、血管形成等，为基础环境因素。这些方面也会影响容受性而影响妊娠成败。
心态以及情绪相关的高胰岛素消耗，不良饮食习惯和食物的安全性，糖耐量受损及糖尿病进展等相关因素，也会显著影响整体状态和内分泌、免疫微环境。从而影响子宫内膜容受性和内膜转化与准备。
EMS及潜在EP是内膜容受性最常见和最根本的问题之一，许多试管婴儿对此有忽视。试管婴儿相关方对于EMS或EP的倾向或进展，我们称之为“点火效应”，严重影响移植妊娠成功率。孕、雄、雌激素的协调性及阻止炎症反应，而不是一味推高雌激素水平，最大限度转化内膜，终止炎症因子瀑布效应，结合潜血栓因素一起，达到协调才能利于种植成功。
黄体不足-内异症-息肉-低雄-晚黄体期征等相互关联。
临床上卵巢功能及生育力等生殖相关问题，我在过去学术交流中讲过，是一个色谱带，而黄体功能不足-内异症-息肉-低雄激素-晚黄体期征等存在紧密的相互关联性，这种关联性不仅表现在月经相关病理生理，更与生殖生理相关，这些是临床胎停或复发流产，以及试管婴儿反复失败的重要基础因素之一。孕、雄激素协同，孕雄雌的协调作用在过去我讲过很多，其实决定了内膜状态，内膜容受性与孕雄雌及其相关的生长转化分泌及血管形成，细胞的增殖凋亡，蜕膜反应均直接相关。孕、雄水平及能力以及对内膜的转化效应，是卵巢功能的体现之一。也是腺-靶的效应关系。改善卵巢和内分泌功能是黄体不足-内异症-息肉-低雄-晚黄体期征等关联症状的基础。卵巢功能和内分泌功能改善，阻止纤维化，增加雄激素（增加性腺血供）的方法包括：运动（舒缓，而不是脂肪肌肉转化的健身方式），饮食（不能素质但应低糖，建议地中海饮食），情绪调整，恋爱状态的心绪。抗凝和中药活血化瘀滋肾养精等方法，辅酶Q10，VitE，VitC，DHEA等有帮助但有限微弱。中药活血化瘀滋肾养精等方法很重要，不能偏执，需要植物化学及药理与毒理的清晰。一些中成药存在不安全因素。中药复方由于医生对植物学、化学、药理及毒理知识的缺失也会影响。
黄体不足-内异症-息肉-低雄-晚黄体期征等关联问题，地屈孕酮较为常用，但观察到地屈孕酮使用的下一个周期中，卵泡发育常常提前，并不完美。卵巢功能改善仍然是一个挑战性问题，中药复方是目前唯一看到的可行选择。而不是一味盲目无知的反对中医。
雄激素因素中，高雄常常被过分强调，降雄并不重要甚至是一个误区。最好的降雄是恢复自然排卵节律。因此，月经期查基础激素的要求或建议，提示医生仍然不了解生殖生理的基本规律。有自然排卵时，在排卵后的月经期，激素一般是正常的。这样经期基础激素不如随机激素的检查。
其实，雄激素因素中，最重要的是低雄，一直被临床忽视，因为大家的知识不足，无法理解低雄。而低雄是最重要的卵巢功能减退或女性早衰的基础。
糖皮质激素的使用，需要有指征，指征明确及结合内分泌代谢的协调分析，才能利于确认是否使用。
由于多数人群普遍存在营养和代谢问题，或不断加剧，由此带来的潜血栓状态与抗凝及其相关内在免疫因素等需要细致分析。在试管婴儿过程中，可以导致血栓形成的性激素被大量使用的状态下，孕前、孕后及产前、产后的潜血栓与抗凝相关的病理生理分析直接影响妊娠的成败，甚至危及母子生存及生育健康。产后潜血栓及相关事件体现了人群代谢和潜血栓状态的严重性，所有医生均应重视。这是与现有生活方式相关联的一个普遍病理生理现象，但也有例外，并不能一概而论。
免疫耐受与免疫炎症，免疫潜血栓相互作用，出血-凝血-免疫-炎症网络，这些问题与试管婴儿成败及内膜容受性基础密切相关，相关内容涉及很多，有时间我再讲，大家也查一查相关资料。
以上内容是我随手所想，一气打字出来。错误可能不少，敬请指正。
请参阅我的相关课件：
问
王陆颖 中南大学湘雅三院妇产科
仔细阅读了内膜容受性文，有点疑问:孕酮和黄酮类有什么不同，黄酮类药物抗炎抗氧化以及抗凝作用是不是都兼顾了？中药中的黄酮类成分，不是黄体酮吧？
答
王若光若光医学研究中心
地屈孕酮与黄体酮区别主要是：一是黄体酮向下转化为雄和雌，二是地屈孕酮对抗雌，无法转化，三是地屈孕酮疗程对性轴作用，黄体酮短疗程的转化不足，三是黄体酮和地屈孕酮后新周期卵泡发育序速度会产生变化。黄体酮类抗炎作用有，抗氧化没有，抗凝作用没有，促凝作用潜在有。
中药黄酮类成分，不是黄体酮，完全不同。黄酮类成分在中药中普遍存在，如黄芪，菟丝子，桑寄生，桑叶，桑白皮，续断，巴戟天，黄芩，葛根，蒲黄，地榆，杜仲等等，有许多。中药黄酮类成分具有抗炎，抗菌，止血，抗凝抗栓等，保护血管内皮，降压，改善微循环，松弛平滑肌等多方面作用，中药的保胎方，与治疗中风的方药十分类似。
问
王陆颖 中南大学湘雅三院复产科
嗯嗯，这正是我想问的，黄酮类与雌激素作用更类似些。在内膜容受及抗炎方面，黄酮类中药(雌激素作用)更强，孕酮在转化内膜作用更明显。
答
王若光若光医学研究中心
黄体酮类为甾体激素，经典21炭4环结构，在体内由胆固醇转化合成的通路，此前课件讲过。中药植物黄酮类成分复杂多样，一般是苷类结构，即结合糖链，解糖苷链可能需要糖苷酶及肠道菌群，黄酮类如大豆异黄酮，银杏黄酮等，均可能与雌激素受体或类固醇受体激素结合，可以起到雌激素受体调质，影响内源性激素效应的目的。同时植物黄酮类成分对血管内皮及出血凝血-免疫炎症网络因子影响明显，如柑橘黄酮等，影响多种药物代谢和作用，对血压和抗凝以及血小板功影响等。同时黄酮类成分具有止血效应，与血栓-抗栓，改善微血管血栓，稳定组织，抗前列腺素等发挥抗炎等效应有关。
中药植物黄酮的基本结构是二苯基色原酮，二个芳香环单键一个芳香环，包括：黄酮，黄酮醇，二氢黄酮，异黄酮，橙酮，花青素，二氢黄酮醇，双黄酮，黄烷，查尔酮等。中药甘草中也含有黄酮，同科植物黄芪中黄酮也是主要成分。
蔷薇科植物如山楂，金樱子等也含有黄酮类成分。黄酮类成分是中药抗炎、清热解毒、止血活血的活性成分之一。