一款被CDE驳回的肺癌一类新药，有人“重金”买回来，为什么？
索元生物被业内所熟知，是在由E药经理人主办的'2016中美医药医疗创业大赛'上。罗文带着索元生物亮相在国内公众面前，第一次将其独特的业务模式介绍给台下众多的业内专家和投资人。这种旨在“反转”跨国药企已经失败的临床药物的技术让索元生物从那次的比赛中脱颖而出，摘得桂冠。
2020年12月初，索元生物与吴中医药达成研发战略合作，并签署了关于一类抗癌新药“重组人血管内皮抑素注射液”（DB108）的《转让及许可协议》，这是索元生物的第7个产品。但这一新药转让协议并无头款，而里程碑付款和销售提成最高为3.13亿元人民币。而就在一年多前，这款用于一线治疗非小细胞肺癌的新药申请未通过CDE。
值得注意的是，这一笔交易很大程度上打破了索元生物的惯例，例如，过往收购的项目全部来自于跨国药企，为何这次为DB108开了先例？
01 上市申请被“驳回”
根据两家公司的协议，吴中医药将其研发项目DB108转让给索元生物，索元生物负责海外部分的研发、生产、销售等，而吴中医药负责在区域内研发、生产、销售DB108。
DB108是一种通过抑制血管生成达到抑制肿瘤生长和转移的重组蛋白药物，这一产品的研发始于近20年前，吴中医药也算是国内较早对创新药进行探索的传统医药企业。
经过近12年的临床研究，2017年吴中完成了Ⅲ期临床试验并揭盲。吴中医药称，与长春瑞滨加顺铂（NP）化疗方案相比，重组人血管内皮抑素注射液与NP联用能显着提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。同时，重组人血管内皮抑素注射液与NP联用，对鳞癌患者具有更好的疗效。安全性方面，该产品没有显著增加晚期非小细胞肺癌患者的不良事件发生率，安全性好。
但在2019年3月，国家药监局药品审评中心（CDE）发出依据现有数据技术审评不予通过与申请人沟通交流报告的相关通知。
CDE对不予通过给出了三个原因：（1）关键III期临床试验主要终点PFS删失过高，结论不可靠；（2）中位PFS21天获益过短，且无OS获益，无临床意义；（3）初治的转移性非小细胞肺癌不进行EGFR突变检测直接化疗与现有临床实践不匹配，临床实践不可接受。
为此，吴中医药也给出了自己的解释：（1）根据药监局相关指导原则进行了认真细致的盲态数据核查，删失略高并不会影响最终的数据统计分析；（2）该产品联合NP方案一线治疗非小细胞肺癌的PFS优于单纯NP方案，而安全性相似，尽管PFS只有21天获益，OS无获益，但主要研究结果具有统计学差异，尤其在肺鳞癌亚组人群里，显示出更好的疗效趋势，具有临床意义；（3）本项目在2011年设计了临床方案，当时的诊疗规范并未要求进行EGFR突变检测，既往研究也表明，抗血管生成药物有效性与EGFR是否突变没有必然关系。
但最终，2019年7月，吴中医药还是撤回了申请。耗时十二年的临床以及近两年的申报后，DB108折戟沉沙。截至2020年10月31日，吴中医药在这一项目上投入了超过7700万人民币。
值得注意的是，DB108曾纳入国家重大新药创制专项。
02 索元为何入手
DB108新药申请折戟，似乎并不是好消息，却给了索元生物机会。“吴中医药找到我们之后，我们也进行了几个月的尽调，发现它确实符合我们的收购标准。”罗文说道。
“首先安全性可以，其次它确实显示出一些疗效，但最主要的还是样本。”罗文解释说到，DB108很难得的有大量的样本完整的保存下来了，这是做生物标志物必须的前提条件。
而对于肺癌这一庞大但又充满竞争的市场，索元又如何平衡其中的利益得失？“别看肺癌批的药很多，其中还有严重的未满足的临床需求！”在罗文看来，PD-1仅有20%的有效率，靶向药仅针对相应突变的患者以及耐药现象的存在，都给患者和药品研发者留下了空白。
目前，与DB108相似的来自先声药业的恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）在2017-2019年分别创造了6.7、8.6、11.3亿元的销售额，经历过几年低迷期之后，已经成为一个重磅产品，目前用于一线治疗晚期非小细胞肺癌。
“实际上十多年前刚提出这个概念（血管内皮抑素）的时候，他也是对所有的癌种都应该有效，就像PD-1一样，普适性很强。”对于血管内皮抑素机理的认同，让罗文认为，这一产品未来的适应证并不会局限在肺癌领域。
“打仗最有效的方式，就是把对方的粮草补给切断。它（血管内皮抑素）的理念就是切断肿瘤的运输线、供给线。”罗文用这样的一个比喻阐述这个产品背后的价值。
但收购之后，眼前的第一个问题就是如何能让这个产品起死回生，而这正是索元生物的“核心能力”。
成立于2012年的索元生物，目前拥有7个管线产品，而这些产品几乎都是Ⅲ期临床试验失败的产品，主要集中在肿瘤和精神疾病领域。索元生物的模式就是寻找到这些药物的生物标记物。“索元的逆向全基因组扫描生物标记物平台，可以找出可达到该药物疗效的特定基因持有人群，形成生物标记物（Biomarker），实现精准医疗。新药在生物标记物呈现阳性的受试者临床实验中往往具有极佳的疗效。”
罗文称索元生物的技术属于第三代，由数据驱动寻找Biomarker，这在全球市场来看，都是一项少有的技术水平。而在此前收购的药品中，这一技术也确实帮助索元生物推进了药品的研发。2014年索元生物从礼来获得了临床Ⅲ期抗肿瘤药Enzastaurin（DB102）的全球权益，这一产品最初被礼来公司用于一线治疗初治高危弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多形性胶质母细胞瘤（GBM），但对于高危患者的疗效并不理想。
索元生物耗时一年左右发现了一组全新的生物标记物DGM1，DGM1阳性的高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在服用DB102后，生存期得到显著改善。去年年底，DB102用于一线治疗DLBCL的国际多中心III期临床试验已顺利完成全部受试者入组；DB102用于治疗新诊断的GBM的国际多中心III期临床试验，也已获得美国FDA及中国NMPA的批准，FDA还授予其快速审评通道资格认定。
与此同时，索元生物用于治疗精神分裂症的DB103项目的国际多中心临床试验二期获批，DB104项目在全球范围内首次找到抑郁症对应的生物标志物。
针对DB108未来的开发，罗文说：“吴中医药针对内皮抑素做了大量开拓性的工作，为DB108后续研发奠定了良好的基础，我们将通过全基因扫描平台技术开发出具有针对性的生物标志物以预测DB108，并通过国际临床试验将DB108推向全球市场。”
03 收益和风险，哪个大？
如果DB108获得成功，将会有多大的市场？
“现在还没法预测。”但显然罗文对DB108拥有不少信心，“biomarker的发现是从零到一的过程，其次，biomarker可能只占患病人群的5%、20%、40%等等，我们需要靠数据来告诉我们。如果占到20%，那就可以说是一个绝对的全球重磅品种，如果占到5%或者2%，也不小，也会有企业重金购买，我们也看到了这样的先例。”
罗文表示，收购国际大药厂失败药物的成本极低，甚至可能没有前期费用，第二步寻找生物标志物的成本在100万-200万美元之间，后期临床试验成本大概是2000万-5000万美元不等。相比于10亿甚至20亿美元的研发投入而言，索元生物的研发成本直接降至1/20。
而在收购价格角度来看，此次与吴中医药的交易中，看似金额较大，但其中里程碑的门槛也颇高。根据吴中医药的公告，这笔新药转让协议并无头款，而向美国首次提交新药研究申请（IND）时，吴中医药才会获得第一笔里程碑款项：1000万人民币，而向欧盟五国和日本提交IND的里程碑款项分别为500万和300万，而获得上述三个市场的上市许可的里程碑款项分别为4000万、2000万和1000万。
这六笔里程碑的总金额为8800万，而目前几乎还没有一款来自中国的一类新药同时获得上述三大市场的准入许可，而这笔最高可达3.13亿元的协议中，最大头的里程碑还是来自于全球累积销售额达到100亿和200亿这两点，这两个里程碑的款项分别为1亿元、1.25亿元。
可见，吴中医药要拿到最高的金额，门槛不小，如若药品闯关失败，双方将共担风险。
罗文将索元生物这样的新药研发模式概括为“低风险、高回报、弯道超车”，同时他也认为定价的主导权来自于核心技术，“对于临床失败的企业来说，相对于打水漂，卖给我们是一种双赢的结果”。
不过，也正是由于此前DB102、DB104项目的成功推进，索元生物近两年也在资本市场上如鱼得水，再多年未进行大额融资后，2019年底到2020年底，短短1年多的时间索元生物完成了B、C、D三轮融资，融资金额超过10亿元，明星企业和明星资本纷纷加持这家仅仅只有50人规模的企业，而目前索元生物也已经进入上市辅导期。
对于未来的发展，罗文认为，随着这些来自于跨国药企的产品逐步推进，未来一旦研发成功，不乏数十亿美金级的产品，尤其是在竞争相对不激烈的精神疾病领域，将会吸引全球药企购买，“到那个时候，索元生物的价值才会真正的在资本市场得到体现。”
但新药研发从来不是一件容易的事情，罗文也承认寻找到有效的Biomarker并不轻松，要从30亿个碱基对中寻找到和药效相关的标志物可以说是大海捞针，这背后需要强大的理论体系、方法学和经验积累，以及不可忽视的专利保护。DB108能否再次闯关成功，还需拭目以待。