人类表型组研究发现：皮肤自发荧光是脑卒中、肺癌等疾病的生物标志物
近日，上海交通大学教授殷卫海和中国科学院院士、复旦大学教授金力等人合作发表的论文《角蛋白的表皮绿色自发荧光是器官损伤的共同生物标志物》引发业内关注，这篇论文介绍了上海市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”取得的原创成果——发现表皮绿色自发荧光是脑卒中、肺癌等疾病的生物标志物。
科研团队在此基础上发明了仪器样机，已启动医疗器械注册证申报工作。这款便携式仪器有望用于以基层医院为主的各类医院以及家庭、社区，实现脑部、肺部等多种器官疾病的快速辅助诊断和健康评估，为大健康管理提供一种量化评估工具。
宽松信任环境催生原始创新
这一在科学“无人区”的探索始于5年前。当时，殷卫海带领团队研究紫外线对皮肤的损伤问题，发现小鼠表皮的绿色自发荧光强度与紫外线强度有关。进一步研究显示，炎症以及由紫外线等诱导产生的氧化应激，可以剂量依赖性地增强这种荧光。
人和小鼠的皮肤表皮有4—5层，倒数第二层叫棘层，其细胞中的角蛋白1分子在蓝光照射下会发出绿色荧光。体内炎症和氧化应激加剧后，荧光为何随之增强？上海交大团队通过实验发现，炎症和氧化应激能诱导棘层的角蛋白1切割，使这种分子在蓝光照射下的绿色荧光上升。“角蛋白1分子结构好比灯笼，它的罩子被破坏得越厉害，射出的光就越多。”殷卫海解释。
令人惊讶的是，这种生物机制不仅适用于紫外线引起的皮肤损伤，还可能适用于脑卒中、肺癌、帕金森病等多种疾病，即器官损伤造成的炎症和氧化应激水平越高，人和实验动物的表皮绿色自发荧光越亮。莫非，这种荧光是多种器官损伤的共同生物标志物？
殷卫海（右）和博士研究生张铭超在分析自发荧光图像。
2018年3月，上海市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”启动，旨在系统研究人类表型即人体特征，探索继人类基因组之后生命科学的又一战略制高点。作为一种可能与多种疾病相关的新表型，表皮绿色自发荧光引起了专项负责人重视。让殷卫海感慨的是，在近3年的专项子课题研究中，他没有受到短期考核的压力，而是在宽松、信任的环境中开展原创研究。“我以前参与的一些科研项目，经费到账后较短时间内就有成果考核，这种短期考核让科学家难以沉下心来做‘从0到1’的原始创新。”
市级科技重大专项的另一特点，是围绕重大战略目标组建国际一流的科研团队，集聚各方力量开展前沿攻关。以《角蛋白的表皮绿色自发荧光是器官损伤的共同生物标志物》为例，这篇论文的作者单位包括上海交大、复旦、中科院—马普学会计算生物学伙伴研究所、上海国际人类表型组研究院、3家三级医院等单位。他们联合通过5个动物模型、2个细胞模型的实验研究和一系列临床验证，揭示了表皮自发荧光与脑卒中、肺癌等疾病的显著关联。
发明脑卒中等疾病检测仪器
这些科研成果有重要的临床转化价值。交大团队发明了智能便携式人体自发荧光检测仪，已获得1项中国发明专利和1项澳大利亚发明专利授权。解放日报·上观新闻记者昨天在实验室看到了这款仪器，它体积不大，受试者伸出手，让仪器发出的蓝光照射食指背侧、手掌心、手肘内侧等部位，电脑屏幕上就出现了荧光图像。受试者的食指背侧皮肤显示出环形荧光，提示他的大脑处于亚健康状态。“如果这个部位的自发荧光亮度比正常人高3—5倍、具有环形结构且人体左右侧不对称，就提示他很可能患有脑卒中。”殷卫海说。
受试者的食指背侧皮肤显示出环形自发荧光。
与殷卫海合作的复旦大学附属上海市第五人民医院神经内科负责人介绍，在对缺血性脑卒中的临床研究中，他们发现表皮自发荧光与疾病发生、病情变化高度关联，其亮度上升提示有发病风险；在患者康复期中，荧光检测值呈下降趋势。这款仪器区分缺血性脑卒中病人和健康人的AUC（代表诊断准确率）已超过0.91，显示具有较高的诊断价值。获得医疗器械注册证后，它可应用于以基层医院为主的各类医院，成为低成本的无创、快速辅助诊断工具，也可作为风险预警、康复评估仪器，为公众健康保驾护航。
除了脑卒中、肺癌、帕金森病等疾病的辅助诊断，人体自发荧光检测仪还可用于大健康管理，对多个器官的亚健康状态做量化评估。交大团队正在与多家三甲医院合作，研究自发荧光与各种疾病的定量关系，争取为越来越多的疾病提供早期预警。
荧光增强部位与中医经络吻合
表皮自发荧光为何是器官损伤的共同生物标志物？科研人员通过细胞和动物实验证明，器官损伤会产生炎症或氧化应激因子，造成角蛋白1分子的切割，引起表皮自发荧光这一人体表型的变化。
一度让殷卫海感到费解的是，在不同疾病患者中，其手部的荧光亮度上升部位是不同的。比如，帕金森病人是食指背侧亮度上升，心脏疾病患者则通常是手掌心发亮。这是什么原因？殷卫海与中医专家讨论时获得启发，开始研究自发荧光与经络的关系。他们发现，荧光上升部位与损伤器官所对应的经络和穴位相关，例如在有心脏损伤的病人手部，位于心包经上的“劳宫穴”和心经上的“少府穴”有显著的自发荧光增强，而其他一些被测部位的荧光无显著变化；又如在帕金森病人的手部，食指背侧对应于大肠经的位置有显著的荧光增强，“劳宫穴”位置则无异常发光。
“中医经络理论的本质，是体表和内脏有直接关联，内脏疾病在体表特定部位有反应。”上海市针灸经络研究所副研究员王宇解释，“人类表型组计划发现的表皮自发荧光与器官损伤有关联，是对经络理论的一种验证。”其中，大肠经荧光异常与脑部损伤有关这一发现，还与生命科学的“肠脑轴”理论不谋而合。
如今，王宇等人正在和殷卫海合作，研究表皮自发荧光、经络、疾病三者之间的关联。这是一项中西医结合、多学科交叉研究，讲求“望闻问切”的中医理论与人类表型组计划虽相隔千年，却显示出越来越多的契合点。