CD70，治疗肾透明细胞癌的新靶点

作者 大乘

CD70是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员之一，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，具有调控T细胞和B细胞活化、增殖及分化的能力，在调控免疫应答过程中发挥重要的作用。其配体为CD27，需与其受体CD27结合发挥作用。在正常情况下，CD70主要表达于活化的淋巴细胞，但在病理情况下，CD70可高表达于多种肿瘤细胞中，CD70在肿瘤中的高表达可能暗示了肿瘤利用CD70来控制表达CD27的肿瘤浸润淋巴细胞，从而发生免疫逃逸。

CD70在肾透明细胞癌中呈高表达状态，被认为是肾癌的新型特异性的标志物。据一项对20例正常肾组织与62例肾癌组织的免疫组化（IHC)研究，显示CD70在正常肾组织中不表达，透明细胞癌表达率为90.91%，乳头状细胞癌为27.27%，嫌色细胞癌为14.29%，CD70的表达水平随其分化程度的降低而增强 。以CD70为靶点制备特异性抗体以及针对CD70为靶点的CAR-T细胞治疗成为了当前肾癌治疗的一个热点 。

CD70在肾癌中的过度表达，通过与其受体CD27和细胞内受体结合蛋白SIVA相互作用促进淋巴细胞凋亡。在体外实验中，与表达CD70的肾癌细胞系A498和CAKI2共培养后，淋巴细胞凋亡率增加。在天然淋巴细胞和T细胞系中加入重组可溶性CD70后，淋巴细胞凋亡率也增加。因而可以这样认为，CD70介导的细胞凋亡可能是导致肾癌患者不能产生有效的淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应的因素之一。

SGN-75是一种CD70人源化的抗体偶联药物（ADC），在体外研究中发现，SGN-75可通过CD70介导的内化作用抑制肾癌细胞的增殖作用，在转移性肾癌小鼠模型中，SGN-75呈剂量依赖性生长小鼠的生存期。然而SGN-75在肿瘤方面的疗效及安全性仍需进一步验证。

除了针对CD70的抗体类药物以外，构建特异性针对识别CD70的CAR-T细胞是另一个治疗肾癌的策略。

Wang等人构建了人CD27与CD3-Zeta结合部分、CD28和/或41BB具有不同共刺激结构域的7株抗人CD70 CAR结构，其中人CD27结合CD3-Zeta，CD28和/或41BB结合不同的共刺激结构域。比较了这些受体的体外功能，并在异种小鼠模型中评估了体内治疗效果。一个同源的，全鼠抗CD70的CAR模型也被用来评估与治疗相关的毒性。研究结果显示，由CD27胞外结合部分与4-1BB和CD3-Zeta融合而成的CAR(trCD27-41BB-Zeta)在体外对CD70表达的肿瘤具有最高的干扰素-γ产量，用该CAR转导的人淋巴细胞可以治愈携带CD70表达的人肿瘤的NSG小鼠。在小鼠CD27-CD3-Zeta CAR模型中，使用CAR转导的脾细胞以剂量依赖的方式显著减少已建立的肿瘤并延长生存期。

CD70和B7-H3在肾癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、结肠癌、胶质瘤、黑色素瘤等多种肿瘤中均有共表达，靶向CD70和B7-H3的串联CAR-T细胞研究显示出强大的临床前活性。Yang等人构建了两种具有不同抗原结合域的CD70靶向CARS，即截短型CD27和CD70特异性单链抗体片段(ScFv)，以筛选出更合适的靶抗原结合部分。研究结果显示，串联CAR-T细胞在遇到表达两种靶抗原的肿瘤细胞时，可诱导单特异性CAR-T细胞杀伤和释放细胞因子的能力增强。

CD70作为肾透明细胞癌特异性高表达的免疫调节分子，有望成为一个肾癌治疗的有效的靶点分子。随着针对CD70的CAR-T细胞治疗临床的开展，有望为肾癌患者开辟一个治疗的新天地。