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靶向治疗
30%患者从多靶向药组合治疗中获益，摆脱“试药”困扰而止矣
觅友秦女士诊断晚期肺癌已近三年，在很多人眼中晚期肺癌能够撑过三年已是幸事，但在秦女士眼中却不是这么回事。
“一开始医生告诉一代靶向药效果很好，但是要做基因检测。”秦女士说：“确实发现了阳性基因，我服用了一代靶向药，而且一开始结果确实挺好的，身体也感觉轻松了。”
“可是好景不长，大概服药半年后复查发现肿瘤又变大了。医生说耐药了，要做耐药基因检测。”秦女士无奈的说。
“就这样前前后后折腾了一两年，靶向药从一代用到三代，从血管靶向药到PD-1抗体药。感觉自己都变成药罐子了”，“有的药效果不错但副作用太大只好放弃了。”
秦女士最后总结道：“这个病太折腾了，三年里我一直在‘试药’—失败—‘再试’—再失败的轮回里，不知道自己还能支持多久。”
相信许多正奋战在抗癌一线的觅友都有类似秦女士这样的困扰。
之所以肺癌治疗过程如此曲折，就是因为肺癌存在着“肿瘤基因多态性”的问题。
也就是说，在肺癌组织中存在着表达不同致癌基因的癌细胞，它们“你方唱罢我登场”，一个个跃跃欲试，你刚压下去一个，另一个就冒出来了。
那么，有没有可能在一开始就把这些不同基因表达的癌细胞——“一网打尽”呢？同时使用多种靶向治疗方案也许是个办法。
最近，《自然-医学》发表了一项国际多中心的大型“篮子试验”（I-PREDICT, NCT02534675）证明了综合多靶点治疗可以让“狡兔三窟”的肿瘤无处可逃。
这个临床试验的基本方法，是使用多种分子检测，包括二代基因测序（NGS）、转录组分析、蛋白表达分析等。
利用这些方法，就可以寻找到具有多态性的肿瘤基因。
这些肿瘤特异性基因成为潜在的多个治疗靶点，其中就包括免疫检查点抑制剂——也就是免疫靶向治疗。免疫治疗对多种恶性肿瘤都表现出敏感性，近年来一度被肿瘤患者视为“救命良药”。
在大规模筛选过程中，一般每个病人都能发现十几个备选靶点，每个人的用药方案都不一样。
对每个人的治疗靶点进行综合分析，就能得到针对个体的用药组合方案。
↑ 83位患者中73位检测到至少一种基因靶点，其中免疫检查点（IC）和MAPK途径最为常见，对于有多种肿瘤基因表达的患者就可以将多种靶点药物组合起来使用
在随访10.8个月后，人们发现：73位存在药物基因靶点的患者里，30%可从组合用药方案中获益，其中1名患者肿瘤完全消失（CR）、16名患者肿瘤明显缩小（PR），其他患者疾病稳定超过半年。
更重要的是，患者的药物靶点越多，有效率就会越高。
譬如，多靶点表达组联合治疗的临床获益率可达50%；低靶点表达组临床获益率为22.4%；
而且，多表达组的中位无疾病进展时间（PFS）是低表达组的2倍以上！基本上都能达到半年以上。
↑ 无进展生存期分析曲线，低靶点表达组的无进展生存期（PFS）为3.1个月，多靶点表达组由于使用了多种分子靶向药使PFS提高到6.5个月
低靶点表达组的无进展生存期（PFS）为3.1个月，多靶点表达组由于使用了多种分子靶向药使PFS提高到6.5个月
纵观肿瘤全身治疗的历史，一开始，我们主要使用具有全身毒性的细胞毒性药物，患者往往要经历“炼狱”一般的治疗过程，有的患者甚至不幸死于化疗副作用。
后来，人们开发出针对某种特定基因的靶向药物，它们有的可以直接堵住致癌基因的活化，有的可以激活免疫细胞，使一大部分患者获得的缓解，有的甚至彻底治愈了。
然而到目前为止，常规的靶向治疗是基于单一的分子匹配来进行干预的，这就相当于只堵住了肿瘤的一个“漏洞”，耐药风险还是很大，对于个体患者而言还没做到真正的“精准化”。
因此，肿瘤的精准治疗可能正需要测定多个药物靶点，然后为每个人定制组合式的多靶点药物。目的就是让更多人有机会从新研发的低副作用药物群中获益！
信息科技
深度学习提高放疗效率，让放射剂量趋于精准
放疗对肺癌患者来说，是非常重要的治疗手段。然而放射剂量的高低常常决定了放疗的效果，过低的放射剂量可能导致放疗失败，而过高的剂量则会引起无可挽回的毒副作用。
以肺癌为例，当照射剂量≥25Gy时，放射性肺炎及肺纤维化发生率显著上升。
一般来说，每个患者的癌症对放疗的依赖程度不尽相同，患者身体对放疗的耐受程度也是完全不同的。有没有什么办法可以让放疗医生避免主观经验操作，为每个人制定精准的放疗方案呢？
来自俄亥俄州克利夫兰诊所的Mohamed E. Abazeed博士在《柳叶刀 数字健康》报告了一种新的数字医学方法，有望一举实现精准放疗。
↑ 克利夫兰诊所的Mohamed E. Abazeed博士
Abazeed博士和同事们设计了一个多任务深度神经网络——Deep Profiler。这个神经网络的主要分析对象是治疗前的肺部CT图像数据。
Deep Profiler能将这些图像数据与患者的临床基线数据结合起来，进行综合分析。最终得出的iGray值，作为个体化辐射剂量的参考。
对小范围内的肺癌患者为期1年的随访发现，iGray值可将放疗失败概率降至5％以下！安全性也有显著提升。
与目前常用的放射组学方法相比，iGray对放疗失败率的改善是明显的。
从目前的数据看，
iGray推荐的的最佳个体辐射剂量范围为21.1至277Gy，23.3％的患者减少了既往使用的放疗剂量。
可见，有一大部分肺癌患者使用的放射剂量是过强的，放疗给他们的生命安全带来风险，亟待深度学习工具协助修正放射剂量。
Abazeed博士指出：
“我们的目标，是最大限度地减少机器学习系统内部的模糊性，让系统为每个患者计算个性化的放疗剂量，让看起来深不可测的机器模型成为友好的医疗决策支持系统。
↑ 深度学习系统模式图
图片来源：crealog.com
Abazeed博士进一步说道：
“深度学习系统还能为资源匮乏地区的医疗机构提供支持，让每个人都能平等接受高质量的医疗服务。”
目前，Deep profiler的临床应用还比较局限，不容易推广肺癌以外的癌症类型类型，具体的临床应用效果可能也需要前瞻性的临床研究。
但小觅蜂相信，计算机与信息科学技术终有一天会助力医学——“更上一层楼”。
诊断方法
液体活检ctDNA：让更多肺癌患者获得靶向治疗机会
有靶向治疗经验的觅友们在用药前一般都会进行一次基因检测，检测的材料一般来自“活体组织检查”——简称“活检”。
所谓的“活体组织基因检测”就是将患者的实体肿瘤切下，然后溶解其中的细胞，提取或直接在细胞上显示EGFR、ALK等癌症驱动基因，根据驱动基因变异表达的程度，就可以判断相应的靶向治疗是否有效。
活检组织一般来自手术切除的肿瘤，有时也可能是细针穿刺获得小块肿瘤组织。这种操作往往费时费力，人工操作成本很高，检验流程复杂，时间也拖得很久。
就小觅蜂的观察，很多正在与时间赛跑的中晚期肿瘤患者，面对活检基因检测时，常常会有些畏难情绪，一般都要在医生、甚至是产品营销人员的百般催促下才会愿意配合检查。很多没进行过基因检测的患者，最终选择了风险极大的——“盲试”。
原本需要手术、穿刺等方式获得肿瘤基因，能不能改成让护士抽一管外周血就查出来呢？液体活检就是干这个事的。
人们发现，肿瘤患者的血液中可以检测到游离的核酸（cfDNA），进一步研究发现，里面果然存在EGFR、ALK等肿瘤驱动基因。
这些基因片段对患者的诊断和治疗有重要意义。人们将其统称为——ctDNA（游离肿瘤DNA）。
图片来源：inivata.com
↑ 液体活检发现ctDNA（循环肿瘤DNA）
目前，随着二代测序技术（NGS）的应用于，基因检测的成本急剧下降，甚至已有液体活检试剂盒应用于临床。然而，液体活检准确吗？误诊和漏诊率高吗？还没有一个统一的答案。
最近，JNCI（美国国家癌症研究所学术期刊）发表了一项前瞻性研究，支持液体活检的临床应用。研究招募了210位晚期肺癌患者，他们从未做过基因检测，也没有靶向治疗的治疗经验。
对患者外周血进行二代测序（血浆NGS），以鉴别21种潜在驱动基因。
这些患者同时也接受了“活体组织”的NGS（活检NGS），也是使用NGS来鉴别实体瘤的基因成分。
我们来看一下研究结果，也许就对液体活检心里有底了。
首先，从诊断周期看，血浆NGS所耗费的时间为9天，而活检基因检测则需要20天之久。
然后，二者间的一致性怎么样呢？
在检测血浆NGS阳性的患者中，89.6%的患者活检NGS也是阳性的。(置信区间为79.7% ~ 95.7%）。
反过来，活检NGS阳性的患者，血浆NGS表达一致的为60.6%（置信区间为50.3% ~ 70.3%）。
血浆NGS对致癌驱动基因阳性的患者，组织NGS符合率高达96.1% （置信区间为86.5% ~ 99.5%）。
在此基础上，血浆NGS指导了21.9%(46/210)的患者使用靶向治疗，并且获得了疗效。
这项研究总结道：
血浆NGS阳性结果与组织NGS高度一致，可指导临床及时治疗
但是，如果是血浆NGS检测的阴性结果，则不断武断放弃。
还需要进一步做活检组织学检查以避免漏诊。
基于血浆NGS的液体活检有可能进入临床实践指南，届时就会有更多患者使用廉价、高效的基因检测技术。对患者来说，靶向治疗的可及性可就大大提高咯！
社区
社区觅友TOP文章大集结：给你一个“收获满满”的周末
本周，肺圈版主“小鱼”又要在社区搞事情了。
原来是搞了一个叫做《觅友录》的社区觅友TOP文章大集结。小觅蜂提前看了内容，果然是干货满满、大开眼界。
这次“大盘点”的涉及面特别广，主要有以下几个方面：
“生活记录篇记”录了觅友一路走来遇到的那些难忘的人、难忘的事，看看生活是怎样塑造了一个个坚强不屈的自我
“化疗靶向篇” 记录了觅友使用化疗、靶向治疗的心得体会，帮助你在康复这条崎岖的道路上少走弯路
“免疫篇”介绍觅友对免疫治疗药物的疗效体会，还有觅友SNOOPY独家发布的PD1使用心法，不容错过
“总结篇” 总结了患者诊疗过程中的心路历程，包括觅友的数据整理方法、新药使用体会、怎样避免合并症等一系列问题的总结
还等什么？赶快来社区看看《觅友录》都说了什么吧。
如果有更多精力，也顺手记录下自己的经历吧，说不定，下次的“集结号”就有你的文章！
责任编辑：觅健科普君