男女大不同！女性心衰患者药物剂量或需减半
射血分数降低心衰（HFrEF）是常见的慢性心衰类型。尽管已知某些药物的药代动力学特征有性别差异，但指南给HFrEF患者推荐的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和β-受体阻滞剂，剂量并没有对男女区别对待。毕竟男性和女性的生理器官和身体结构有较大不同，心衰最佳药物剂量是否也会有差别？2019年10月，发表在《Lancet》的一项在欧洲11个国家进行的研究针对该问题进行探讨。
ACEI、ARBs和β受体阻滞剂是HFrEF患者治疗的基石。尽管几项药理学研究显示，对于这几种药物，在相同剂量下，女性患者的最大血药浓度高出男性2.5倍，但心衰指南并没有区别对待，均推荐“中性”目标剂量。
女性通常体重较轻，体内脂肪比例较高，且血浆量较低。这些因素可导致女性亲脂性药物作用时间更长，亲水性药物血药峰浓度更高。
女性心输出量较低，导致肝脏血流量和肾小球滤过率降低。女性某些药物特异性细胞色素P450同工酶的表达也降低，这也可能导致女性亲水性和亲脂性药物的血药浓度升高。基于上述因素，有关β受体阻滞剂的研究显示，与使用相似剂量的男性相比，女性的心率和血压下降幅度更大，药效学作用不同。
此外，与男性相比，女性发生药物不良反应的风险增加50%～70%，且更为严重。
发表在《Lancet》的该项研究，研究人员假设，在HFrEF患者中，ACEI或ARBs和β-受体阻滞剂的最佳剂量或存在性别差异。
研究人员对BIOSTAT-CHF研究进行了事后分析。BIOSTAT-CHF研究是一项前瞻性研究，在欧洲11个国家进行，研究对象为按照方案接受ACEI或ARBs和β-受体阻滞剂初始治疗并滴定剂量的心衰患者。研究人员仅纳入了左心室射血分数低于40%的患者，排除了前3个月内死亡的患者。
首要结局指标为全因死亡或因心衰住院时间的复合终点。
研究结果用ASIAN-HF研究进行验证，该研究是一个包括3539名HFrEF男性和961名HFrEF女性的独立队列。
BIOSTAT-CHF研究包括1308名男性HFrEF患者和402名女性HFrEF患者。与男性相比，女性年龄较大（74（12）岁vs 70（12）岁；P＜0.0001）、体重较低（72（16）kg vs 85（18）kg；P＜0.0001）、身高较低（162（7）cm vs 174（8）cm；P＜0.0001），但体重指数无显著性差异。
有近乎相同数量的男性和女性达到了指南推荐的ACEI或ARBs（99（25%）vs 304（23%）；P=0.61）和β-受体阻滞剂（57（14%）vs 168（13%）；P=0.54）的目标剂量。
对于ACEI或ARBs和β-受体阻滞剂，在男性中，使用100%推荐剂量，因心衰住院或死亡的几率最低；而在女性中，则在50%推荐剂量下风险约降低30%，较高剂量风险不能进一步降低。在调整了包括年龄和体表面积在内的临床协变量后，这些性别差异仍然存在。
ASIAN-HF注册研究中，ACEI或ARBs和β-受体阻滞剂观察到类似的结果，女性在50%推荐剂量下风险约降低30%，较高剂量未有进一步获益。
因此，该研究表明，对于HFrEF患者，女性需要的ACEI或ARBs和β-受体阻滞剂的剂量，可能低于男性。
由于男性和女性的生理器官和身体结构上的不同，或导致药物代谢动力学和药效动力学特征有所不同，从而药物的疗效和不良反应也不会完全相同。
据悉，上述研究是第一项表明在HFrEF患者中，ACEI或ARBs和β-受体阻滞剂的最佳剂量存在显著的性别差异的研究。与男性相比，女性仅使用指南推荐剂量的一半时，因心衰住院或死亡风险最低。
此外，这些发现也提醒我们，应对心血管疾病领域其它药物进行类似的研究。临床医生也应警惕某些心血管药物药代动力学和药效动力学方面的性别差异，合理用药。
（选题审校：王楚慧 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：Lancet. 2019 Oct 5;394(10205):1254-1263.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31447116