科研 | Nature子刊：粘膜相关恒定T细胞促进肥胖期间炎症和肠道生态失调进而导致代谢功能障碍
编译：Jione、song，编辑：小菌菌、江舜尧。
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肥胖的特征是内脏脂肪组织（VAT）的慢性低度炎症，这种炎症是与2型糖尿病（T2D）相关的胰岛素抵抗的主要驱动力。肥胖症中的VAT炎症是促炎免疫细胞组织蓄积的结果，这些免疫细胞包括M1巨噬细胞，CD8+ T细胞，Th17 CD4 +T细胞，NK细胞和嗜中性粒细胞。肠粘膜含有许多免疫细胞，因为它持续暴露于饮食中的微生物抗原和摄入的抗原。肥胖会促进肠道免疫细胞群的促炎性转变，其特征是固有层的Foxp3 + Treg细胞减少，产生IFN-γ的Th1和CD8 + T细胞以及产生IL-17的γδT细胞增多。肥胖与促进胰岛素抵抗和糖尿病的低度慢性炎症有关。肠道菌群失调是肥胖和糖尿病的后果，也是肥胖的驱动因素。粘膜相关不变T细胞（MAIT）是先天性样T细胞，表达半不变T细胞受体，该受体局限于存在细菌配体的非经典MHC I类分子MR1。本研究中发现，在肥胖期间，MAIT细胞会促进脂肪组织和回肠的炎症，从而导致胰岛素抵抗以及葡萄糖和脂质代谢受损。MAIT细胞通过以MR1依赖性方式诱导M1巨噬细胞极化而在脂肪组织中发挥作用，并通过诱导微生物群营养不良和肠道完整性丧失而在肠道中发挥作用。MAIT细胞诱导的两种组织改变均导致代谢功能障碍。结果共同表明，MAIT细胞在代谢功能异常的发展中具有有害作用，这涉及脂肪组织中巨噬细胞M的极化以及营养不良和肠道渗漏。MAIT细胞抑制性配体的治疗证明了其作为抗发炎，营养不良和代谢紊乱的策略的潜力。
论文ID
原名：Mucosal-associated invariant T cells promote inflammation and intestinal dysbiosis leading to metabolic dysfunction during obesity
译名：粘膜相关恒定T细胞促进肥胖期间炎症和肠道生态失调进而导致代谢功能障碍
期刊：Nature communications
IF：12.121
发表时间：2020.7.24
通讯作者：Agnès Lehuen
作者单位：巴黎大学Cochin研究所
实验设计
结果
1 受损的MAIT细胞在脂肪组织和回肠中的蓄积
首先分析了饲喂HFD或正常饮食（ND）12周的B6小鼠的几个组织中MAIT细胞的频率。使用载有5-OP-RU小鼠MR1四聚体，MAIT细胞被鉴定为CD45 +CD19-CD11bTCRγδ-TCRαβ+ TetMR1 +（图1a）。与瘦小鼠相比，肥胖B6小鼠血液中的MAIT细胞频率降低了（图1a，b）。与瘦小鼠相比，肥胖小鼠的附睾脂肪组织（Epi-AT）和回肠中的MAIT细胞频率也降低了，而在脾脏，肝脏和结肠中MAIT细胞频率保持不变。值得注意的是，Epi-AT和回肠中MAIT细胞的频率降低（图1c）。在这些组织中，大多数MAIT细胞是CD4-CD8α-，并且该比例在HFD条件下没有改变。由于肥胖症可以诱导脂肪组织和肠道中免疫细胞稳态的早期改变，因此对这些组织中MAIT细胞的频率进行了动力学分析（图1d）。HFD开始后6周未观察到明显差异；但是，在进食16周后，HFD后12周观察到的差异仍然存在。此外，使用另一种肥胖症小鼠模型，即瘦素缺乏症小鼠，与其同窝对照相比，发现回肠和Epi-AT的MAIT细胞频率显着降低。
肥胖小鼠的Epi-AT和回肠中MAIT细胞的频率和数量减少可能是由于募集和增殖受损以及细胞死亡增加所致。为分析MAIT细胞迁移，将CD45.1 + MAIT细胞注射到肥胖和肥胖的B6小鼠中，并在5天后在Epi-AT和回肠中进行分析。在肥胖和肥胖的B6小鼠中，在αβT淋巴细胞和CD45 +细胞中，CD45.1 + MAIT细胞的频率相似（图1e）。基于Ki67染色的MAIT细胞增殖分析未发现肥胖和瘦小鼠的MAIT细胞之间存在任何差异（图1f）。相反，对MAIT细胞中抗凋亡和促凋亡分子表达的分析表明，与瘦小鼠相比，肥胖小鼠的MAIT细胞凋亡增加。在肥胖期间，MAIT细胞中促凋亡分子的转录水平增加，而Bcl-2 mRNA的水平则下降（图1g）。回肠和Epi-AT中BCL-2表达的差异在蛋白质水平得到证实，而在脾脏，肝脏和结肠中未观察到这种差异（图1h）。总而言之，这些数据表明肥胖小鼠的Epi-AT和回肠中的MAIT细胞正在经历凋亡，导致频率降低。
图1 在肥胖期间MAIT细胞改变
2 MAIT细胞表现出炎性特征
接下来，分析了饲喂ND或HFD的小鼠不同组织的MAIT细胞的表型和细胞因子的产生。与ND下小鼠相比，HFD小鼠的Epi-AT和回肠MAIT细胞表面成熟效应标记CD44的表达显着增加（图2a，b）。同时，肥胖小鼠的两个组织中的CD69激活保留标记均显着降低（图2a，b）。值得注意的是，脾脏MAIT细胞上CD44和CD69的表达没有改变，在肝脏和结肠中仅见到轻微的改变。
通过qPCR和流式细胞仪进行的细胞因子产生分析表明，肥胖小鼠的回肠MAIT细胞产生更多的IL-17A，EpiAT MAIT细胞产生更多的TNF-α和IL-17A（图2c）。在肝脏的MAIT细胞中也观察到了细胞因子产生的增加，但结肠中却没有。与瘦小鼠相比，肥胖的MAIT细胞中通常与Th1反应和Th17反应相关的细胞因子和趋化因子受体转录物的分析显示，从回肠和Epi-AT分离得到的MAIT细胞过度表达了这些受体。根据肥胖小鼠回肠MAIT细胞过量表达Il18r mRNA，免疫荧光染色显示T-bet表达增加，表明肥胖小鼠的EpiIT和回肠中的MAIT细胞均被激活并产生炎性细胞因子。
接下来，研究了MAIT细胞活化是否与肥胖小鼠肠道菌群产生的MAIT细胞配体丰度增加有关。使用两种生物测定法，评估了来自瘦和肥胖小鼠的肠道菌群激活MAIT细胞的能力（图2d）。与瘦小鼠相比，肥胖小鼠盲肠微生物群对MAIT细胞的活化作用降低。值得注意的是，这种激活是MR1特异性的，因为它在非激活配体乙酰基-6-甲酰蝶呤或阻断MR1抗体时被抑制。为了确定HFD后微生物群落基因含量是否有助于降低MAIT细胞激动剂配体的水平，对ND或HFD喂养小鼠的盲肠微生物DNA进行了测序。在喂食HFD的小鼠的微生物群中，ribBA，ribD，ribH和ribE基因的丰富度较低，而ribB基因的丰富度较高，这些差异可能导致MAIT细胞激动剂配体的合成减少（图2e，f；图4d）。生物测定和宏基因组学数据共同表明，MAIT细胞的局部活化不是由于活化配体的存在增加，而是归因于Epi-AT和肥胖小鼠回肠的促炎环境。
图2 肥胖过程中MAIT细胞的表型和功能
3 MAIT细胞会促进肥胖期间的代谢功能障碍
为了确定MAIT细胞在T2D和肥胖症发病机理中的作用，分析了缺少MAIT细胞的MR1-/-B6小鼠，因为MR1分子是MAIT细胞胸腺发育所必需的，并且分析了MAIT细胞频率增加十倍的Vα19+/-转基因B6小鼠。首先研究了MR1-/-和Vα19+/-小鼠的葡萄糖稳态，并在HFD发生12-16周后进行了胰岛素耐受性测试（ITT）和口服葡萄糖耐受性测试（OGTT）（图3a）。与同窝对照相比，Vα19+/-小鼠的胰岛素敏感性降低，而与同窝对照相比，MR1-/-小鼠的胰岛素耐受性增强。类似地，虽然Vα19+/-小鼠对葡萄糖的耐受性更高，但MR1-/-小鼠具有更高的葡萄糖耐受性。葡萄糖代谢异常不是由于胰岛素分泌受损引起的（图3b）。MAIT细胞对胰岛素抵抗的影响在组织水平上通过分析Akt磷酸化得到了证实，这是细胞内胰岛素信号的读出（图3c）。与同窝对照相比，Epi-AT的磷酸化Akt的相对含量在MR1-/-小鼠中增加，在Vα19+/-小鼠中减少，并且在肝脏和肌肉中观察到相似的数据。与对照组同窝仔相比，在禁食和进食的MR1-/-小鼠中，基础血糖水平均显着降低。相反，在禁食和喂养的Vα19+/-小鼠中，基础血糖水平显着升高。此外，在HFD下，基础血清胰岛素浓度和胰岛素抵抗的稳态模型评估在MR1-/-小鼠中降低，而在Vα19+/-小鼠中升高（图3d）。值得注意的是，在高脂喂养期间，体重增加没有差异。在食物摄入，呼吸交换率方面没有观察到差异。然而，组织学分析显示，在HFD19 +/-小鼠的Epi-AT下，与同窝对照相比，在HFD下脂肪细胞大小增加。相反，在HFD下，MR1-/-小鼠中Epi-AT中的脂肪细胞大小要比同窝对照中的小（图3e）。为了进一步评估MAIT细胞对Epi-AT功能的影响，通过qPCR测量了两个关键脂联素49脂联素和瘦素的表达（图3f）。与同窝对照相比，Vα19+/-小鼠中脂联素表达降低，而瘦素表达升高。在MR1-/-小鼠中获得了相反的结果。这些结果表明，MAIT细胞参与Epi-AT稳态的失调。接下来，分析了脂肪甘油三酸酯脂肪酶（Atgl）和激素敏感性脂肪酶（Hsl）的表达。在HFD下，虽然Vα19+/-小鼠中的两个基因的表达均比对照同窝幼虫高，但在MR1-/-小鼠中，Atgl和Hs1的表达却降低了（图3f）。根据这些基因在Vα19+/-小鼠中表达的增加，在饲喂HFD的这些小鼠中循环甘油和甘油三酸酯的浓度升高，相反，饲喂HFD的MR1-/-小鼠的血清中这些脂质的水平较低（图3g，h）。在Vα19+/-小鼠的Epi-AT中，成脂调节剂转录因子过氧化物酶体增殖物激活的受体γ的表达显着降低，而在MR1-/-小鼠的Epi-AT中表达增加（图3f））。这些数据揭示了MAIT细胞对葡萄糖和脂质代谢的有害作用。
图3 MAIT细胞在肥胖过程中引起代谢性脂肪组织功能障碍
4 MAIT细胞会加剧脂肪组织中的炎症
在Epi-AT中，与同窝对照相比，Vα19+/-小鼠中已知与炎症有关的细胞因子（Ccl2，Ccl5，Il1β，Il6，Il17a，Ifnγ和Tnfα）的转录水平显着增加。小鼠这些基因的表达降低了（图4a）。在Epi-AT中，与调节功能相关的分子观察到相反的结果。在免疫细胞水平上证实了组织的炎症状态，并通过表达RORγt的常规T细胞的频率得到证实，RORγt是IL-17产生的关键转录因子52。值得注意的是，在ND下，与对照相比，在Vα19+/-小鼠中仅观察到细微差异。
对MAIT细胞是否影响了来自饲喂ND或HFD的不同小鼠品系中该组织中其他免疫细胞的频率发现，与HFD喂养的小鼠的Foxp3 mRNA表达水平相一致，与它们各自的同窝仔对照相比，Vα19+/-小鼠中Foxp3 + Treg细胞的频率降低，而MR1-/-小鼠中Foxp3 + Treg细胞的频率提高（图4b）。对于Epi-AT中的另外两个调节免疫细胞ILC2和嗜酸性粒细胞，观察到了类似的修饰（图4b）。相比之下，肥胖的Vα19+/-小鼠中炎性细胞的频率增加，而肥胖的MR1-/-小鼠中炎症细胞的频率则比其同窝对照低（图4c）。与同窝对照相比，肥胖的Vα19+/-小鼠中CD206 + CD11c-M2巨噬细胞的数量较低，而CD206-CD11c + M1巨噬细胞的数量较高。与同窝仔相比，在MR1-/-小鼠中观察到相反的结果（图4e，f）。M1和M2巨噬细胞的表型通过其细胞因子谱得到证实（图4g）。对Vα19+/-和MR1-/-小鼠的免疫细胞进行的动力学分析表明，MAIT细胞最早在HFD的6周时就影响巨噬细胞表型，而其他免疫细胞群的变化主要在HFD的12周时观察到（图4h；图5h）。总之，对Epi-AT中免疫细胞群的这些分析增强了MAIT细胞在肥胖症中的促炎作用
图4 MAIT细胞在肥胖小鼠的Epi-AT中影响其他免疫细胞群并诱发炎症
5 MAIT细胞与巨噬细胞之间的炎性串扰
进一步研究了体外MAIT细胞与巨噬细胞的串扰发现，从B6小鼠的骨髓中分化出来的M0巨噬细胞在未成熟或被CD3和CD28 mAb（acMAIT）预激活的MAIT细胞存在下培养。有趣的是，acMAIT细胞可促进M0分化为M1巨噬细胞。但是，将acMAIT细胞与从MR1-/-小鼠产生的M0共培养，对它们向M1巨噬细胞的分化只有中等程度的影响（图5a）。与MR1的主要需求相反，在acMAIT细胞存在的情况下，阻断性细胞因子（IL-17，IFNγ和TNFα）对巨噬细胞极化的影响有限（图5b）。
接下来，分析了nMAIT细胞与M0，M1或M2共培养后巨噬细胞对MAIT细胞表型和功能的相互影响。M1巨噬细胞表达的Mr1 / MR1水平高于M0和M2巨噬细胞（图5c）。与具有M0或M2巨噬细胞的培养相比，在M1巨噬细胞存在下培养的nMAIT细胞表达较低水平的CD69和较高水平的CD44，IL-17A和TNFα（图5d）。这些表型和细胞因子概况概括了肥胖小鼠的Epi-AT中观察到的结果。加入5-（2-氧代丙二亚氨基）-6-D-核糖基氨基尿嘧啶激动剂诱导了IL-17A和IFN-γ的产生，在Ac-6-FP43的存在下受到抑制。相反，TNFα的产生与TCR触发无关。在与MR1缺陷型巨噬细胞共培养时，证实了IL-17A和IFN-γ产生对TCR-MR1相互作用的要求（图5e）。这些数据一起证明MAIT细胞和M1巨噬细胞的串扰可促进其炎症功能。
图5 在体外，MAIT细胞和巨噬细胞相互干扰诱导炎症反应
6 MAIT细胞诱导肠道改变和营养不良
同样，在Epi-AT中，肥胖导致回肠的MAIT细胞频率，表型和细胞因子产生发生重大变化。因此，本研究检测了MAIT细胞是否对回肠炎症和功能有影响。像Epi-AT中一样，MAIT细胞在HFD上促进Vα19+/-小鼠回肠中的炎症，而肥胖MR1-/-小鼠的回肠发炎较少（图6a）。该观察结果在免疫细胞转录水平得到证实，并得到表达RORγt的Treg细胞，ILC2，ILC3和常规αβT细胞频率的证实（图6b，c）。在ND条件下，在Vα19+/-小鼠中仅观察到很小的差异。
为了评估肥胖期间MAIT细胞诱导的炎症状态是否对肠道完整性有影响，分析了喂食HFD喂养的Vα19+/-和MR1-/-小鼠和其各自对照后的葡聚糖易位至血液（图6d）。由于葡聚糖的易位在Vα19+/-小鼠中增加而在MR1 -/-小鼠中减少，因此MAIT细胞加剧了肠道的渗漏。与这些数据一致，HFD喂养的MR1-/-的回肠上皮细胞中紧密连接蛋白如连蛋白-1，闭合蛋白-4和闭合蛋白以及粘液的mRNA水平较高。喂食HFD的Vα19+/-小鼠的结果相反（图6e）。由于MAIT细胞会增加肥胖小鼠的肠道炎症和渗漏，因此本文也研究了MAIT细胞是否也对肠道菌群组成有影响。在粪便上进行16S-rRNA测序，以评估各种小鼠品系中不同细菌门的相对丰度。经HFD检测后，与Vα19+/-小鼠相比，放线杆菌家族，冠状杆菌科和分配给该家族的11种细菌OTU簇明显增加（图6g，h）。在HFD饲喂的MR1-/-小鼠中，与同窝对照相比，放线菌门的显着减少，而其他门则保持不变（图6i）。一致的是，与同窝仔相比，MR1-/-小鼠的放线杆菌家族和奥森氏菌属减少了（图6j）。相反，与对照组相比，MR1-/-小鼠中梭菌科的增加（图6k）。在属水平上，严格梭状芽胞杆菌和两个漆鞭草科组也有所增加，而真细菌组在MR1-/-小鼠中的丰度要低于对照同窝仔猪（图6k）和三个OTU簇。在两个小鼠组之间分配给豚草科的动物有所不同（图6l）。与同窝仔对照相比，MAIT细胞的放线菌门氏菌活化程度降低，而其他门菌保持不变（图6i）。一致的是，与同窝仔相比，MR1-/-小鼠的放线杆菌家族和奥森氏菌属减少（图6j）。相反，与对照组相比，MR1-/-小鼠中梭菌科的增加（图6k）。在属水平上，严格梭状芽胞杆菌和两个漆鞭草科组也有所增加，而真细菌组在MR1-/-小鼠中的丰度要低于对照同窝仔猪（图6k）和三个OTU簇。在两个小鼠组之间分配给豚草科的动物有所不同（图6l）。
图6 MAIT细胞对肥胖小鼠回肠稳态和炎症的影响
7 MAIT细胞诱导的营养不良会影响回肠功能
为了确定由MAIT细胞诱导的肠道菌群差异是否在代谢功能障碍中起作用，进行了菌群转移实验。将HFD喂养的Vα19+/-小鼠，MR1-/-小鼠或其同窝对照的粪便转移到B6受体小鼠中（图7a）。16S-rRNA测序分析显示了肠道菌群转移的功效（图7b–d）。在用Vα19+/-移植的B6小鼠中，双歧杆菌科和乳杆菌科的家族明显低于同窝菌群（图7c），OTU水平的分析证实了各组受体小鼠之间的差异分布（图7d）。与从肠道微生物菌群转移的受体B6小鼠相比，从HFD喂养的Vα19+/-或MR1-/-小鼠接受粪便的受体B6小鼠分别表现出增加的肠通透性或降低的肠通透性（图7e）。受体小鼠肠道通透性的这些改变与从Vα19+/-和MR1-/-小鼠粪便转移的小鼠回肠中Treg细胞频率的显着变化以及与从MR1-微生物群转移的小鼠回肠中ILC2和ILC3频率的增加有关供体（图7f）。这些免疫细胞的组成与在HFD下供体小鼠中观察到的相似（图6b）。相比之下，肠道菌群转移对Epi-AT免疫细胞群仅产生中等程度的影响（图7g）。这些数据表明，在肥胖过程中，MAIT细胞会促进肠道菌群失调，从而增加肠道通透性，不足以加剧代谢功能障碍。
图7 MAIT细胞对粪移植或合住小鼠肠道微生物群、肠黏膜和脂肪组织的影响
8 M1巨噬细胞极化与微生物群无关
通过在HFD下将Vα19+/-和MR1-/-小鼠与它们各自的同窝仔共居12周来评估微生物群的作用，并进行了代谢测试（OGTT和ITT）。共同居住消除了以前在单独的笼子中饲养小鼠时观察到的代谢差异。对免疫细胞的分析表明，在与各自同窝对照共同饲养的Vα19+/-和MR1-/-小鼠的回肠中，Foxp3 + Treg和ILC3细胞的频率相似（图7h）。但是，与同窝对照相比，Vα19+/-和MR1-/-小鼠的Epi-AT中嗜酸性粒细胞，M2和M1巨噬细胞的频率仍然显着不同（图7i，j）。巨噬细胞的基因表达分析证实了流式细胞仪数据（图7k）。这些结果共同突出了MAIT细胞在Epi-AT中的直接促炎作用，而与肠道菌群失调无关。
9 MAIT细胞TCR阻断配体可改善代谢参数
由于MAIT细胞和巨噬细胞的串扰涉及TCR-MR1相互作用，因此用抑制性配体Ac-6-FP进行了体内治疗，以评估其是否可以改善代谢参数。肥胖小鼠治疗了8周，与未治疗的小鼠相比，这种治疗改善了胰岛素敏感性和葡萄糖耐量（图8a，b）。值得注意的是，肥胖的MR1-/-小鼠的Ac-6-FP治疗对其葡萄糖耐量或胰岛素敏感性没有任何影响。阻断MAIT细胞激活可减少回肠和Epi-AT的炎症，并改善模仿MR1-/-小鼠Epi-AT状态的Epi-AT功能（图8c，d）。Ac-6-FP处理对两种组织中的MAIT细胞频率及其CD44表达均无影响，而在Epi-AT中增加了CD69 MAIT细胞表达（图8e-g）。有趣的是，在接受Ac-6-FP处理的小鼠的回肠和Epi-AT中，IL-17A的MAIT细胞产量显着降低（图8h），在Epi-AT中M1 M2比例降低（图8i，j）。最后，Ac-6-FP处理还影响了肠道菌群的组成，因为它显着降低了放线杆菌并增加了拟杆菌的丰度（图8k）。所有这些数据表明，在肥胖期间阻断MAIT细胞活化可能是降低慢性炎症，预防营养不良和改善代谢参数的有效策略。
图8 HFD期间Ac-6-FP处理改善了代谢参数
结果
本研究表明，肥胖症会影响Epi-AT和回肠中MAIT细胞的频率和功能，相反，MAIT细胞会促进慢性炎症和肠道营养不良，共同导致脂质和葡萄糖代谢失调。在肥胖小鼠中，MAIT细胞的频率和数量在血液，回肠和Epi-AT中降低。小鼠模型中的这些结果证实了肥胖和T2D患者血液中MAIT细胞频率和数量减少。与对照组相比，肥胖小鼠的MAIT细胞过表达促凋亡基因，并下调Epi-AT和回肠中抗凋亡Bcl-2 / BCL-2基因和蛋白质。先前在人体中的数据显示，MAIT细胞与肥胖患者内脏脂肪组织的共培养可诱导BCL-236的下调。这些在人和小鼠中的观察结果共同表明，肥胖症在VAT和回肠中的慢性炎症可以促进MAIT细胞凋亡。即使最近提出高血糖症可以诱导MAIT细胞凋亡，由于MAIT细胞频率主要在脂肪组织和回肠中降低，因此存在局部炎症的作用。确实，在许多炎性和自身免疫性疾病中，MAIT细胞被激活，并易于因凋亡而被激活诱导的细胞死亡。
关于肥胖症中的MAIT细胞的另一个惊人观察是它们的炎症状态以及它们促进脂肪组织和回肠中炎症的倾向。在这些组织中，MAIT细胞上调了几种参与炎症的分子的表达，例如转录因子（T-bet），趋化因子/细胞因子受体（CCR6，IL-18R）和细胞因子（TNFα和IL-17）。人体研究还表明，肥胖患者脂肪组织中的MAIT细胞会过表达IL-17。对具有高频率MAIT细胞或MAIT细胞缺乏症的小鼠模型的研究表明，这些细胞在脂肪组织和回肠的炎症中均起着作用。通过对整个组织和纯化的总免疫细胞进行基因表达分析，以及通过流式细胞术对各种免疫细胞群体进行表征，可以证明这一点。动力学分析表明，HFD 6周后，在可检测到葡萄糖代谢改变之前，可以观察到MAIT细胞对脂肪组织嗜酸性粒细胞和巨噬细胞表型的影响。然而，在HFD的第12周，MAIT细胞诱导的炎症增强与脂肪组织代谢功能异常加重有关。体外机制研究突出了巨噬细胞和MAIT细胞之间的双向串扰。M1巨噬细胞以MR1依赖性方式甚至在没有外源配体的情况下激活MAIT细胞产生IL-17。相反，活化的MAIT细胞有利于M1巨噬细胞的分化。尽管在体内也观察到了这种巨噬细胞与MAIT细胞的串扰，但尚不清楚两种细胞类型中的一种是否在肥胖期间起引发作用，因为在HFD的3周内未检测到两种细胞类型的改变。MR1-TCR相互作用在MAIT细胞诱导的炎症和代谢失调中的关键作用已通过体内拮抗配体阻断MAIT细胞识别MR1的研究进一步证明。这些结果突出了TCR-MR1相互作用在MAIT细胞功能中的作用。
与肥胖期间对组织炎症的影响平行，MAIT细胞还诱导肠道微生物群改变。细菌16S-rRNA测序，宏基因组学以及评估MAIT细胞配体丰度的两种生物测定法都表明了这一点。与它们的对照组相比，MR1-/-和Vα19+/-小鼠对放线菌的丰度有相反的影响，表明MAIT细胞对肠道菌群的影响。通过Ac-6-FP处理证实了MAIT细胞对放线菌的这种影响。值得注意的是，根据MAIT细胞状态而改变的结肠细菌科与代谢疾病和宿主脂质代谢有关。肠道菌群改变可能与回肠炎症增加有关。携带高频率MAIT细胞的HFD饲喂小鼠的肠道菌群转移导致回肠炎症和受体小鼠肠道粘膜功能障碍。此外，共同饲养消除了表达各种频率的MAIT细胞的小鼠回肠炎症状态的差异。这些数据共同加强了肠道微生物群在肥胖期间由MAIT细胞诱导的回肠炎症中的作用。回肠发炎与肠道完整性的丧失有关，可促进内毒素血症，这有利于全身性胰岛素抵抗和T2D。
有趣的是，本研究揭示了HFD小鼠肠道菌群中MAIT细胞激活配体的产生减少。这是由生物测定法中的MAIT细胞活化提示的，并由生物合成MAIT细胞激动剂配体所需的酶的基因丰度证实了这一点。在HFD之后，仅导致MAIT细胞配体前体消耗的RibB基因更加丰富。T2D和小鼠模型中的宏基因组分析，显示粪便微生物群中核黄素合成受损。因此，肥胖期间MAIT细胞激动剂配体的丰度下降可能在MAIT细胞行为中起作用。肥胖小鼠肠道菌群的较低激活能力可能会导致回肠和Epi-AT的MAIT细胞凋亡，以及这些发炎组织产生的其他局部因素。细菌衍生的激动剂配体利用率降低可能是在炎症条件下抑制MAIT细胞活化的一种方法，因为本研究的数据表明，肥胖患者体内和体外的MAIT细胞活化均依赖于MR1。
肥胖症的这项研究揭示了MAIT细胞在促进回肠炎症，肠道粘膜功能障碍和肠道菌群改变方面的有害作用，而先前在T1D小鼠模型中已证明MAIT细胞通过维持肠道完整性而具有保护作用。这种差异促使对两种病理中的肠道MAIT细胞进行进一步分析，以特别确定它们可能影响其他免疫细胞，上皮细胞以及肠道菌群组成的效应分子的产生。最近的研究已经描述了MAIT细胞的矛盾作用。
总之，肥胖小鼠模型中的数据不仅验证了先前的结果，显示了肥胖患者血液中的MAIT细胞改变，而且揭示了MAIT细胞促成代谢功能障碍的机制。允许对几种组织进行分析的小鼠模型揭示了脂肪组织和回肠中MAIT细胞的促炎特性，这与肠道菌群和粘膜改变有关。MAIT细胞诱导持续的脂肪组织炎症和肠道菌群失调，这都是诱导胰岛素抵抗和代谢功能障碍所必需的。此外，这项研究可能会开启基于MAIT细胞触发的治疗策略，以预防胰岛素抵抗和T2D。
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