2021 ASCO 速递 | 胃癌研究进展概览
关广民，李浙民，李子禹
北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月4日至8日在线上举行，目前大会摘要已经发布。在胃癌的相关研究中，共有3篇研究入选口头汇报，分别是CheckMate 649研究的扩展分析，以及针对食管/胃食管连接处癌的CheckMate 577研究和Neo-AEGIS研究。FIGHT研究的亚组分析入选了临床科学论坛（Clinical Science Symposium）。在壁报及壁报讨论环节，多项中国专家主导的围术期免疫联合治疗入选；另有KEYNOTE-811发布了其初期结果，SENORITA研究发布了导航手术对生存质量的影响等。
笔者团队将从外科医生的视角，对研究进行整理及解读。从会议发布内容可以看到，今年ASCO胃癌领域缺乏重磅研究的初始结果发表，但围术期多项免疫联合治疗短期结果发表成为一个明显的趋势。壁报中的晚期胃癌药物治疗不作为解读重点，但基于KEYNOTE-811的初期结果，美FDA已经批准了HER2阳性晚期胃癌联用帕博利珠单抗，显著提升了ORR，其与之前的Panthera及MSKCC的前序研究一起，无疑将成为围术期治疗中也应重点关注的研究热点。
01
主要研究介绍
概述：主要研究介绍入选口头汇报及临床科学论坛环节的研究。CheckMate 649研究的扩展分析汇报了免疫治疗可能相关的不良反应及生活质量影响，进一步支持纳武单抗联合化疗的一线应用。另外两篇针对食管/胃食管连接处癌围术期研究的口头汇报值得关注，但需要谨慎的是，该两项研究仍然是以食管癌为主（CheckMate 577的EGJ比例为40%，NeoAEGIS尚无数据，但在前序的CROSS研究中，EGJ比例为24%左右），同时在CheckMate 577的亚组分析中，EGJ的获益（HR 0.87, 95%CI 0.63-1.21）是不如食管癌亚组的；因此，针对食管胃连接处腺癌，可能仍然需要亚洲为主的研究去提供属于我们自身的临床证据，从而提供能更好地适用于临床、切实改变临床实践的研究结果。FIGHT研究的亚组分析对研究细节数据进行了更新，入选临床科学论坛环节。
口头报告
摘要4002：CheckMate 649研究的扩展分析
CheckMate 649（NCT02872116）研究是迄今最大样本量的全球多中心Ⅲ期RCT，在晚期GC/GEJC/EAC患者一线治疗中评估PD-1单抗为基础的治疗对比单纯化疗，能否进一步改善疗效。其结果已在2020年ESMO年会上进行汇报，作为主要终点，研究在PD-L1 CPS≥5的人群中证实了纳武单抗联合化疗可以延长患者OS时间和PFS时间（mOS: 14.4m vs. 11.1m, HR 0.71; 95% CI: 0.61, 0.83; p<0.0001; mPFS: 7.7m vs. 6.0m, HR 0.68; 95% CI: 0.58, 0.79; p<0.0001）。同时，作为研究的次要终点，针对所有随机人群（无论CPS评分），联合纳武单抗组同样延长了患者的OS和PFS时间（mOS: 13.8m vs 11.6 m, HR 0.80; 95% CI: 0.71, 0.90, p=0.0002; mPFS: 7.7m vs. 6.9m, HR 0.77; 95%CI: 0.68,0.87）。基于此，在今年4月份，美国FDA批准了纳武单抗联合化疗在晚期胃癌的一线应用，并且无需考虑患者CPS评分状态。
本次扩展分析汇报了所有随机人群的进一步数据，除之前已经报道的生存和不良反应数据（≥3级TRAE：联合治疗组59% vs. 单纯化疗组44%）外，汇报了可能与免疫治疗相关的并发症（select TRAEs; sTRAEs）。两组在治疗相关生活质量方面结果相似，进一步支持将纳武单抗联合化疗作为晚期胃癌一线治疗。
在摘要4066-壁报汇报中，联合免疫治疗组显示出了更好的生活质量评分。
口头报告
摘要4003：CheckMate 577研究的扩展分析
CheckMate 577证实对于可切除食管/胃食管连接处癌新辅助放化疗+手术后，纳武单抗维持治疗相较安慰剂显著延长PFS，已获FDA批准，结果发表在NEJM（N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203）。
口头报告
摘要4004：Neo-AEGIS研究的初步汇报
Neo-AEGIS是针对局部进展期食管/胃食管连接处癌新辅助放化疗对比围术期化疗的头对头国际III期RCT（NCT01726452）。其中，放化疗采用的是CROSS方案（卡铂/紫杉醇，41.4Gy放疗），围手术期化疗采用的是改良MAGIC/FLOT方案，研究假设是CROSS方案会带来10%的OS获益。结果：在目前362名可评价患者中，CROSS组178人，化疗组184人。中位随访时间24.5月(1-92)，3年总生存率分别为56% (95% CI 47,64) 和57% (95% CI 48,65)[HR 1.02 (95%CI. 0.74-1.42)]。基于此数据，从2020年12月开始停止入组。其结果显示，尽管CROSS组的局部肿瘤反应更好（CROSS组对比化疗组：R0切除率为95% vs. 82%；ypN0为60.1% vs. 44.5%；TRG 1&2为41.7% vs. 12.1%；pCR率为16% vs. 5%），并且两组副反应相近（吻合口漏为11.7% vs. 12%；CD＞III并发症为22% vs. 23.6%），但生存并无统计学差异，提示临床决策中两种模式并无明显优劣。
临床科学论坛
摘要4010：FIGHT研究的亚组分析
针对FGFR2b的单克隆抗体Bemarituzumab是今年最受关注的一个胃癌新药。FIGHT研究证实对于成纤维细胞生长因子受体2b阳性（FGFR2b+）、HER2 阴性的晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌患者的一线治疗，Bemarituzumab联合mFOLFOX6化疗可改善PFS及OS，主要结果已在今年的ASCO-GI会议上汇报。结果显示在155名入组患者中，主要终点PFS从7.4个月提升至9.5个月（HR=0.68, CI 0.44-1.04），达到主要研究终点；另外OS从12.9个月到NR（HR=0.58，95%CI 0.35-0.95），ORR从33%提高到47%，其中Bema主要增加角膜不良事件和口腔炎。
本次汇报更新了亚组分析、角膜不良事件和mOS，结果显示在既定的各亚组分析中显示出Bema稳定的获益，无论ctDNA表达与否。随着时间推移，角膜不良反应的几率和严重程度增加：1-8周为10.5%（0% G3），≥25周时为44.1%（15.3% G3）。12.5个月的中位随访后，ITT人群中bema组mOS显著延长（mOS: 19.2 m vs. 13.5 m, HR:0.60, 95%CI: 0.38-0.94）；免疫组化FGFR2b+≥10%的亚组中，mOS为25.4 m vs 11.1 m, HR: 0.41, 95%CI: 0.23-0.74。
02
壁报讨论及壁报环节相关研究介绍
2.1 围术期免疫治疗
概述：毫无疑问，围术期治疗中免疫联用的各项结果是本次ASCO胃癌领域无法忽视的一个趋势。本节纳入的均为可切除/潜在可切除胃癌术前免疫治疗的相关研究。河南省肿瘤医院、天津市肿瘤医院和齐鲁医院汇报了不同方案的PD-1免疫联合化疗方案的II期单臂研究结果，显示出可接受的安全性及初步疗效；南京鼓楼医院开展的免疫联合放化疗研究实现超过40%的pCR率，令人瞩目。研究同时包含放疗前后的诱导和巩固化疗，高强度的传统治疗是否可以增进免疫治疗的长期控制，放疗相关的额外pCR获益是否能在这一次转化为生存改善，是同类研究中让人尤为关注的方向。此外，日本研究者汇报了不筛选标志物的纳武单抗单药新辅助治疗结果。
壁报交流
摘要4026：纳武单抗单药新辅助的I期研究
日本I期单臂多中心研究（JapicCTI-183895/ONO-4538-67）。纳入标准未描述标志物，治疗药物为纳武单抗240mg Q2W×2周期，主要终点是安全性。
2018.11,-2019.12，共入组31名患者，其中22.6%为I期、45.2%为II期、32.3%为III期。22.6%的患者出现治疗相关副反应TRAEs，仅1例无症状脂肪酶升高，为3级不良事件。抗肿瘤疗效方面，1人达到pCR，4人达到MPR（肿瘤残余<10%）。上述5人中4人为MSI-H，占全部7名MSI-H患者57.1%。1人新辅助期间疾病进展未行手术，30人行手术，R0切除27例（90%）。
壁报交流
摘要4036：卡瑞丽珠单抗联合FOLFOX方案新辅助的II期单臂研究
河南省肿瘤医院开展的II期单臂研究（NCT03939962）。纳入标准未描述标志物，治疗方案为卡瑞丽珠单抗联合FOLFOX×4周期，主要终点是pCR率。
2019.7-2020.11，共入组49名患者，96%为cT≥3，所有患者cN≥1。49人均完成4周期新辅助治疗，除2人影像学进展，2人拒绝手术切除外，共45人行手术；除术中3人发现腹腔转移外，共42人参与评估，R0切除率100%，4人（10%）PCR（其中1人HER2阳性，1人MSI-H，2人CPS≥10）。10人（24%）TRG1级。仅发生1例AST及ALT升高，达到3级不良事件。
壁报交流
摘要4040：SHARED研究，信迪利单抗联合放化疗新辅助的Ib期研究
南京鼓楼医院开展的Ib期研究（ChiCTR1900024428）。纳入标准未描述标志物，分期为III-IVA期，放化疗方案为1周期S-1联合白蛋白紫杉醇诱导化疗、单周白蛋白紫杉醇联合放疗、1周期S-1联合白蛋白紫杉醇巩固化疗，加上信迪利单抗。术后进行3周期免疫联合化疗。研究主要终点为pCR率。
在研究第1阶段，纳入9名患者，5名实现PCR，因此继续扩大样本量；截至2021.2，共入组28名患者，23名完成了新辅助治疗且术前评估可行R0切除的患者，有19人已经完成胃癌根治术，其中pCR 率42.1% (8/19), MPR 率73.7% (14/19)，R0切除率94.7% (18/19)。3-4级治疗相关不良事件发生率39.3% (11/28)。免疫相关不良事件发生率21.4% (6/28)，其中仅1例达4级。1-2级围手术期并发症3例。
壁报交流
摘要4050：特瑞普利单抗联合FLOT方案新辅助的II期单臂研究
天津肿瘤医院开展的II期单臂研究（NCT04354662）。纳入标准未描述标志物，治疗方案为特瑞普利单抗联合FLOT×4周期，主要终点是pCR率。
2019.6-2020.12，共入组36名患者，其中83.3%为cT4、88.9%为cN+；分子标志物方面，2人为MSI-H，2人为HER2阳性，2人为EBER阳性。2人拒绝手术，6人尚未完成术前化疗，余下28名术前治疗后手术患者纳入分析，全部实现R0切除；7人（25%）达到PCR，12人（42.9%）达到MPR（TRG1a/b)。3-4级不良事件包括中性粒细胞减少(34%)，中性粒细胞减少(25%)，淋巴细胞减少(3%)，丙氨酸转氨酶升高(3%)，低钾血症(3%)，贫血(3%)。
壁报交流
摘要4061：卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼+S-1±奥沙利铂新辅助/转化的II期单臂研究
齐鲁医院开展的II期单臂研究（NCT03878472）。纳入标准未描述标志物，分期为cT4a/bN+的胃癌，治疗方案为联合方案×至少2周期，主要终点为病理反应及其与标志物的关系。
共纳入25名患者，其中11 名cT4aN2-3患者接受新辅助化疗，14名cT4bN2-3患者接受转化治疗。24名患者接受评效，3人转化治疗失败，2人拒绝手术，1人因免疫性肺炎推迟手术，最终18名患者进行手术。手术患者均达到R0切除，3人达到pCR，2人达到MPR（肿瘤残余≤10%）。对17名患者中位随访时间12.5月 (3.4-19.5) ，13人(76.5%)无复发。没有发生≥3级不良事件。研究对分子标志物的相关性也进行了汇报。
2.2 手术治疗
概要：SENORITA的长期生活质量和营养状况报告是本次胃癌手术相关研究的“独苗”，虽然前哨淋巴结导航下的缩小手术未能实现3年DFS的非劣，但其生活质量和营养状况确实得到了改善。如何选择限定人群，合理降低手术创伤，将是未来手术研究的一个方向。
壁报交流
摘要4054：SENORITA研究的长期生活质量和营养状态结果
SENORITA研究是韩国的手术相关多中心RCT（NCT01804998），其主要终点已经在2020年的ASCO会议上进行了汇报，显示对于cT1N0M0、直径≤3cm的早期胃癌，腔镜下前哨淋巴结导航手术（LSNNS）相较于传统的腹腔镜胃癌根治术，3年DFS并没有达到设计的非劣阈值（3y DFS: 95.5% vs. 91.8%, HR 1.901, CI 0.911-3.967），但在复发的补救手术后，3年OS类似。
本次汇报更新了长期生活质量和营养状况结果，结果显示导航组（LSNNS）生理功能得分均高于标准组（LSG）(p = 0.002)，但在EORTC QLQ-C30问卷中两组得分没有统计学差异。在EORTC QLQ-STO22问卷中，导航组的疼痛、饮食限制、焦虑和味觉评分均低于标准组（LSG） (p = 0.002, < 0.001, < 0.001, < 0.001)；导航组（LSNNS）总体EORTC QLQ-STO22得分高于标准组（LSG）(p < 0.001)，代表其生活质量更高。同时LSNNS组患者的BMI、血红蛋白和总蛋白均水平显著高于LSG组。
2.3 局部进展期胃癌治疗预后相关因素分析
概要：有4项围术期治疗预后相关因素分析的研究入选壁报环节，其中2项来源于CRITICS研究、1项来源于JCOG1001研究的后续分析，提示高认可度/质量的临床研究对于我们认识疾病及精细分组具有重要的意义，其中对于腹膜转移的危险因素，以及壁报中关于腹腔治疗的相关认识的不断进步，可能会改变将来对于腹腔治疗适应证的选择。
壁报交流
摘要4024：CRITICS研究里肿瘤标志物的预后价值
在CRITICS研究的人群（新辅助化疗联合术后放化疗或化疗）中，治疗前的CEA和CA19-9水平是预后的独立预测因素，在多因素分析里，一项升高的HR为1.57，两项均升高的HR为2.65。
壁报交流
摘要4039：FLOT方案化疗后肿瘤TRG与预后关系的真实世界研究
该英国研究共纳入171例患者，其中53%为III期，28%为IVA期，中位随访时间30个月。132/171完成了全部术前4周期的化疗，140/171完成了手术，手术患者的PFS和OS显著延长。在140例手术患者中，126例汇报了TRG结果，其中TRG 1/2为42例。TRG 1/2的PFS和OS相较TRG 3显著延长(PFS: NR vs. 35 m, p < 0.001; OS:均为NR, p < 0.001)。
在42名TRG 1/2级的患者中，术后进行辅助化疗（31/42）或者完成术后4周期辅助化疗（17/31）的和未进行辅助化疗的患者相比，PFS和OS并没有延长。
在84例TRG 3级的患者中，术后进行辅助化疗（62/85）的患者显著延长了PFS和OS(PFS: NR vs. 22 m, p = 0.006; OS: NR vs. 25 m, p = 0.019)。其中，完成了4周期辅助化疗的患者（38/62），其PFS和OS也得到了显著延长(PFS: NR vs. 25 m, p = 0.016; OS: NR vs. 36 m, p = 0.012)。TRG 3级的患者中，化疗剂量减量并不影响两组间PFS和OS差异。
结论：FLOT方案化疗+手术后的患者中，TRG对预后有提示作用。在研究人群中，只有TRG 3组才从辅助治疗中获益。
壁报交流
摘要4052：JCOG1001研究中不同复发模式相关因素分析
在JCOG1001研究的人群（网膜囊切除与否的III期多中心RCT）中，针对腹膜、淋巴结和血行转移的患者进行相关因素分析。
结果：共纳入932名pII/III期患者，整体复发几率为27.1%。血行、腹膜和淋巴结复发的几率分别为12.3%、11.2%和7.5%。
血行复发的危险因素包括：分化型(HR, 1.818; 1.237-2.674; p = 0.0024)，pT4 (相较于pT1-3, HR, 1.511; 95% CI, 1.011-2.257; p = 0.0440)和pN3 (相较于pN0-2, HR, 2.431; 95% CI, 1.635-3.616; p < 0.0001)；保护因素包括：D2+淋巴结清扫 (相较于D1+或 D2清扫, HR, 0.575; 95% CI, 0.364-0.907; p = 0.0174)。
腹膜复发的危险因素包括：肿瘤直径≥5cm (HR, 1.649; 95% CI, 1.034-2.629; p = 0.0356)、pT4 (相较于pT1-3, HR, 3.222; 95% CI, 2.086- 4.976; p < 0.0001)、pN3 (相较于pN0-2, HR, 1.865; 95% CI, 1.275-2.727; p = 0.0013)和未分化型 (HR, 2.674; 95% CI, 1.628-4.394; p = 0.0001)。
淋巴复发的唯一危险因素为pN3 (相较于pN0-2, HR, 8.030; 95% CI, 4.605-14.002; p < 0.0001)。
不同类型复发的危险因素不同，理解复发类型对于高危病人的随访是必要的。
壁报交流
摘要4053：CRITICS研究中腹膜复发的危险因素分析
在CRITICS研究的人群（新辅助化疗联合术后放化疗或化疗）中，针对异时性腹膜转移进行相关因素分析。
共纳入617名患者，其中16%（97/617）出现异时性腹膜转移，10%（64/617）以腹膜转移为初始复发部位。多因素分析显示，弥漫或混合型胃癌、ypT4、ypN3或淋巴结转移比例>20%为腹膜转移的独立预测因素，HR为2.90、2.63和2.31，后两者同样为远处复发及死亡的独立危险因素。三项因素均具有的患者，2年总计腹膜转移及其他事件的比例为39.6%和48.8%。
2.4 KEYNOTE-811研究的初步结果报告
壁报讨论
摘要4013：KEYNOTE-811研究的初步结果汇报
KEYNOTE-811是一项全球III期RCT（NCT03615326），在HER2阳性胃/胃食管结合部癌中探索曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗一线治疗的效果。根据其结果，美FDA已于2021年5月5日通过了该联合方案的加速审批。
联用的帕博利珠单抗剂量为200mgQ3w或400mgQ6w。研究计划纳入692名患者，目前入组已经基本完成，MSKCC的研究者本次汇报入组264人，中位随访12个月后的首次中期分析结果。
结果显示，帕博利珠组显著提高了ORR、DCR和cCR的比例（ORR: 74.4% vs. 51.9%, P = 0.00006; DCR: 96.2% vs. 89.3%; cCR: 11.3% vs. 3.1%）。帕博利珠组vs安慰剂组中位DOR为10.6m和9.5m。KM估计DOR≥6m和≥9m的可能性分别为70.3% vs 61.4%和58.4% vs 51.1%。
两组安全性近似，帕博利珠组vs安慰剂组3-5级不良事件发生率类似，57.1% vs 57.4%；导致患者死亡比例为3.2% vs 4.6%，导致治疗停药的比例为24.4% vs 25.9%。
03
其他研究
限于篇幅，尚有晚期胃癌药物治疗的一些研究未做重点介绍，部分列题如下，欢迎其他专业同道一起讨论交流。
摘要4014-壁报讨论：一线治疗中XELOX较EOX耐受性更好的III期RCT
摘要4041-壁报：联用腹腔/静脉紫杉醇改善mFOLFOX6一线治疗生存
摘要4048-壁报：DESTINY-Gastric01研究的最终生存结果
摘要4043-壁报：S-1联合雷莫卢单抗在老年晚期胃癌中的一线应用
摘要4044-壁报：JACCRO GC-08研究评估真实世界中纳武单抗的生存分析
摘要4055-壁报：阿帕替尼联合DS化疗的一线化疗
本文作者
关广民 医师
北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心
李浙民 主治医师
北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心
李子禹 教授/主任医师
北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心
CACA胃癌专委会常委/副秘书长