进展｜肾脏去神经术在射血分数保留心衰治疗中的价值

经导管肾脏去神经术（RDN）最初是为了解决心力衰竭(心衰)患者利尿剂抵抗而被提出，然而，后续研究却发现RDN的利尿作用弱而降压作用却较强。于是，随后大多RDN研究的方向多集中于高血压。随着RDN研究的深入，RDN在心衰患者中的作用也被逐渐揭开。

RDN手术的作用机制及应用

RDN手术会破坏肾血管周围神经组织，不仅包括交感神经的传出纤维，也包括交感神经的传入纤维。在研究早期，解除交感神经传出纤维对肾脏的控制所引起的肾脏水钠排泄改善被认为是RDN治疗的主要作用机制。然而，随着人们对肾脏和中枢神经之间复杂相互作用理解的加深，传入神经在各种心脏代谢性疾病中的重要作用也逐渐被认知。

一方面，RDN治疗可以解除交感神经对肾脏的支配进而改善肾交感神经张力（肾去甲肾上腺素外溢减少）；另一方面，RDN还可以通过去除交感神经传入纤维进而降低全身的交感神经张力(肌肉交感神经活动降低、压力反射敏感性以及心率变异性改善)；RDN治疗对传入神经去除所引起的病理生理学改变似乎是其降低心血管风险机制中更为重要的因素（如图）。

在过去的20年中，RDN不仅被证明是治疗高血压的有效方法，而且越来越多的证据也显示其他交感神经介导的心脏代谢疾病也能在RDN术后获益。RDN对心血管系统带来的益处包括降低心率、降低胰岛素抵抗、改善肾功能、改善睡眠呼吸暂停和改善快速心律失常负荷等。

RDN的一系列作用机制使得RDN在心衰治疗可能也极具潜力。大多数射血分数保留的心衰(HFpEF)往往存在多种交感神经相关的合并症如高血压、心房颤动、慢性肾脏疾病、糖尿病，因此，HFpEF可能会是RDN临床应用的一个极具吸引力的方向。然而，迄今为止，在心衰患者中RDN治疗的研究还主要集中在射血分数降低的心衰(HFrEF)，整体的证据也显示RDN可以改善该类患者的心脏功能和相关生物学指标。

RDN在HFpEF患者中的应用

在Circulation: Heart Failure杂志近期的一项研究中，Kresoja和Rommel等人为RDN治疗在HFpEF患者中的应用提供了迄今为止最好的证据。

该研究纳入了164例LVEF≥50%的高血压患者，其中99名(60%)患者符合HFpEF诊断（ESC诊断标准）。研究者通过超声心动图和磁共振对比了治疗前和RDN术后6个月内患者心肌及血管特异性参数的变化。

结果显示，被诊断HFpEF的高血压患者血流动力学指标较差，表现为主动脉扩张性低、血压变异性高、心脏舒张和做功方面参数差。在RDN后，HFpEF组和非HFpEF组的血压下降程度相似（-9[-17 to-2]mmHg VS. -8[-16 to-2]mmHg；P=0.47）；然而，HFpEF患者血浆NT-proBNP水平却出现了明显降低，纽约心功能分级也显著改善。此外，尽管HFpEF组和非HFpEF组在左心室收缩和舒张功能参数上的提高程度相近，但是，HFpEF组患者在主动脉扩张性和心肌做功(心输出量)方面比无HFpEF的患者有更大的改善。

该研究虽然没有直接获得交感神经张力的参数，但RDN术后很多观察性效果也许都可以归因于交感神经活动的减少以及血压控制的改善 (心室-动脉耦合)。作者还指出，这些效果的部分原因可能还包括静息状态下内脏血管池容量的增加导致了心脏和中央血管系统的容量负荷的降低。

然而，该研究存仍在一定局限性。首先，该研究为观察性且非随机对照研究，因此可能会在血压以及HFpEF相关指标的评估上带来偏倚。此外，该研究对HFpEF患者血流动力学的评估也缺乏有创性血流动力学指标。

尽管存在以上局限性，Kresoja和Rommel等人的研究还是为我们提供了鼓舞人心的证据：一方面，对HFpEF患者进行RDN似乎是安全的(无过度低血压的证据)；另一方面，RDN在改善HFpEF患者心血管功能上有一定潜力。HFpEF的患者在RDN后观察到的功能参数改善似乎独立于血压的变化，这也提示肾传出和传入神经可能通过多种机制产生全身影响，而将血压作为RDN成功的唯一评判指标存在不足。

RDN应用的展望

目前RDN在高血压和心房颤动中的应用研究日益完善，心衰尤其是HFpEF或将成为RDN应用研究的下一个前沿方向。

高血压是HFpEF和心房颤动最常见的合并症，因此，RDN对HFpEF和心房颤动的治疗效果也可能来自于对潜在高血压患者的降压效果。然而，这些疾病的保护机制可能并不相同。对于HFpEF患者，RDN带来的益处除了促进水钠排泄外，可能还包括降低交感神经对高血压和心脏功能的影响。对于心房颤动患者，RDN可以减轻心脏充血，并且肾脏传入信号的减少可能会降低心脏交感神经兴奋性和房性心律失常复发的风险，此外，RDN还可以降低心房颤动发生时的心室率。高血压与HFpEF存在临床重叠，而心房颤动也与HFpEF存在临床重叠，因此，RDN可能对以上三种具有相互作用的心血管疾病都能带来获益。

RDN应用于HFpEF患者的挑战

1.　患者的选择：哪种HFpEF表型(以及合并症类型)最有可能从RDN中受益？从逻辑猜测，容量再分配表型(无明显液体超负荷的门诊HFpEF患者)比容量超负荷表型(更有可能因右心室和肾功能衰竭而住院)更有可能受益。

2. 终点事件的选择和研究设计：既往RDN治疗之所以选择血压作为初始目标的原因之一就是因为血压是一个容易测量的指标，并且与多种心血管疾病临床结局密切相关。然而，心衰研究的终点选择会相对复杂，对于HFpEF患者更是如此。谨慎选择客观和主观终点将有助于优化研究设计，并最大限度地减少对大型传统终点式研究的需要。

3. 选择正确的干预措施：对完整性RDN与部分性RDN的抉择可能比对RDN消融技术(射频与超声等)的选择更加重要。随着对肾神经解剖以及神经纤维组成变异性的深入研究，更有针对性的肾神经消融的概念及技术也在不断发展。越来越多的证据表明肾神经纤维亚群的存在，当不同类型神经纤维受到刺激时，血压可能会升高、降低或者不变。非选择性(完整性)神经消融可能会削弱RDN的益处。靶向的部分去神经消融是否会比去完整的去神经消融更安全或获益降低仍然是一个有趣的问题。

总之，既往RDN的研究之所以主要立足于高血压，并不是因为血压是生理学上的最佳靶点，而是因为临床上存在大量RDN手术需求，血压是RDN手术成功的一个简单明确的替代标志，并且是RDN治疗获得监管批准的一种策略。

而近期刊登在Circulation: Heart Failure杂志上的研究表明，一旦RDN在高血压治疗上的安全性和有效性得以证实，RDN在心衰治疗（尤其是HFpEF）上的研究将成为下一个重要的方向，这甚至是一个比高血压治疗更有前景的方向！

来源：

Fudim, M., et al., Renal Denervation for Patients With Heart Failure: Making a Full Circle. Circulation. Heart failure, 2021. 14(3): p. e008301.

作者：李俊磊 首都医科大学附属北京安贞医院