【国外经典文摘】人体营养中的甜菜碱（下）
斯图亚特克雷格
五、甜菜碱对心脏健康的影响
一系列论文表明，甜菜碱和胍基乙酸盐（胍基乙酸盐）的组合改善了患有慢性疾病（包括心脏病）的受试者的症状，没有毒性。甜菜碱可以通过蛋氨酸为胍基乙酸盐提供甲基，用于形成肌酸。总的来说，治疗可以改善幸福感，减少疲劳，增强力量和耐力，增加对身体和脑力劳动的渴望（和表现）。心脏代偿失调（动脉硬化或风湿性疾病）和充血性心力衰竭的受试者具有改善的心脏功能。受试者体重增加（氮平衡改善）并且报告关节炎和哮喘症状减轻并且性欲增加，并且患有高血压的人经历短暂的血压降低。糖尿病受试者和没有糖尿病的受试者的葡萄糖耐量增加。因此，它于1951年得出结论“在患有心脏病的患者中进一步评估这些化合物既可取又值得”。
在同一年，Morrison得出结论，动脉粥样硬化是一种可预防的代谢错误，并且摄入亲脂剂是预防策略的一部分。他表明甜菜碱治疗动脉粥样硬化可改善血清磷脂与血清胆固醇的比例，健康，运动和活动，食欲，心绞痛，呼吸困难（呼吸短促）和性欲。莫里森发现“甜菜碱是在人类受试者中进行治疗的最有价值和最有效的亲脂剂”。最后，甜菜碱 - 脂质体组合（甜菜碱，胆碱，肝脏提取物，维生素B-12和低脂肪，低胆固醇饮食）导致动脉粥样硬化患者死亡率显着下降。对照组在12个月后死亡率为25％，但在脂质体组中没有死亡。
实验性动脉粥样硬化动物的甜菜碱研究表明，总胆固醇和酯结合胆固醇，f3-脂蛋白，血清总脂质和肝脏中总胆固醇和三酰基甘油的升高均有所降低。甜菜碱可以防止肝脏和心肌中烟酰胺辅酶和腺嘌呤核苷酸含量的降低，并增加胆固醇向胆汁酸的转化，随后用胆汁排泄。这被认为是甜菜碱抗动脉粥样硬化作用的机制之一。一项对运动员在高温下运动的研究发现，急性甜菜碱摄入迅速降低血浆LDL-胆固醇浓度（测量后145分钟）。然而，在一项服用低能量饮食的肥胖受试者的研究中，甜菜碱略微提高了血清总胆固醇和LDL胆固醇浓度。
六、甜菜碱与同型半胱氨酸
流行病学研究表明，血清同型半胱氨酸浓度升高的人，称为高同型半胱氨酸（e）低氧血症或高血压（e）低血症，患心血管疾病，中风，阿尔茨海默病，痴呆，神经管缺陷和其他代谢紊乱的风险增加。提高的空腹血清同型半胱氨酸和蛋氨酸负荷后同型半胱氨酸反应升高是心血管疾病的独立危险因素。甜菜碱可以改善两种危险因素，并且在患有心血管疾病的人中，在禁食和后甲硫氨酸状态下血浆甜菜碱和同型半胱氨酸浓度之间存在显着的反比关系。富含甜菜碱的饮食可能会降低健康人的心血管疾病风险。
同型半胱氨酸血症是由蛋氨酸循环的不平衡引起的，因为遗传或非遗传（例如，营养）缺陷导致血清同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸的慢性升高导致细胞内SAH的平行增加，并且这与SAM：SAH比率相结合，预示着细胞甲基化状态。临床症状的严重程度与生化异常程度相关。预防或治疗，例如用相关辅因子或其前体（例如，叶酸或维生素B12或B6）激活缺陷（突变）酶活性是基于缺陷的原因和严重性。如果同型半胱氨酸血症对此治疗没有反应，则使用药理剂量的甜菜碱或叶酸来增强同型半胱氨酸转换的替代途径同型半胱氨酸血症是由蛋氨酸循环的不平衡引起的，因为遗传或非遗传（例如，营养）缺陷导致血清同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸的慢性升高导致细胞内SAH的平行增加，并且这与SAM：SAH比率相结合，预示着细胞甲基化状态。临床症状的严重程度与生化异常程度相关。预防或治疗，例如用相关辅因子或其前体（例如，叶酸或维生素B12或B6）激活缺陷（突变）酶活性是基于缺陷的原因和严重性。如果同型半胱氨酸血症对此治疗没有反应，则使用药理剂量的甜菜碱或叶酸来增强同型半胱氨酸转换的替代途径。
七、甜菜碱与高胱氨酸尿症
由遗传性纯合遗传功能障碍（先天性代谢缺陷）引起的严重同型半胱氨酸血症通常被称为高胱氨酸尿症。发病率在地理上有所不同，估计全世界为1/200 000。与高胱氨酸尿症相关的症状包括精神发育迟滞，癫痫发作，精神障碍，精神发育迟滞，眼球晶状体移位（异位症），骨骼异常（骨质疏松症和脊柱侧凸），以及可能导致危及生命的并发症的动脉硬化和血栓栓塞。高胱氨酸尿症可由CBS，MTHFR或甲钴胺合成缺乏引起（图1）。一些研究人员已经确定，甜菜碱可以降低同型半胱氨酸浓度并改善一些临床状况而无不良事件。一些研究持续13-16岁，剂量通常为6克/天。
CBS浓缩同型半胱氨酸和丝氨酸形成胱硫醚。维生素B-6是CBS的辅助因子，50％的高胱氨酸尿症患者对维生素B6治疗有反应。对维生素B6无反应的高胱氨酸尿症更难以治疗，但甜菜碱（单独或与其他疗法联合使用）可改善临床症状，降低同型半胱氨酸，并增加血浆蛋氨酸，丝氨酸和半胱氨酸浓度。同型半胱氨酸也在CBS缺乏的中枢神经系统中积聚，并可能在神经系统并发症中发挥作用。儿童甜菜碱治疗可显着降低脑脊液中的同型半胱氨酸水平，并提高丝氨酸和SAM浓度。对MTHFR缺乏的研究表明，甜菜碱改善同型半胱氨酸重新甲基化，降低血浆同型半胱氨酸，使血浆蛋氨酸极低，使SAM升高，并导致临床改善。钴胺素（维生素B12）活化的缺陷导致甲基丙二酸血症和高胱氨酸尿症，并且用钴胺素，叶酸或维生素B6治疗不能完全纠正生化缺陷。甜菜碱的添加导致标准化的高半胱氨酸和临床改善。
甜菜碱可预防由同型半胱氨酸，电惊厥休克和戊四唑和士的宁诱导的动物癫痫发作，并延缓由维生素B-12缺乏引起的神经功能缺损的发作。Rett综合征是由MECP2基因的突变引起的，目前的临床研究正在评估甜菜碱和叶酸是否可以增加受试者DNA上某些CpG位点的甲基化程度，从而改善症状。一项针对阿尔茨海默病患者的开放性试验性研究未发现甜菜碱治疗的益处，但由于没有对照组，因此无法确定疗效。
八、甜菜碱与轻度同型半胱氨酸血症
轻度高半胱氨酸血症比高胱氨酸尿症更常见，并且其特征在于空腹或后甲硫氨酸同型半胱氨酸浓度轻度升高。许多研究的汇总数据显示，轻度同型半胱氨酸血症发生在9–42%的50岁以下患有周围或大脑闭塞性动脉疾病、心肌梗塞来自21％的年轻冠心病患者，24％的脑血管病患者和32％的外周血管疾病患者存在轻度的甲硫氨酸后同型半胱氨酸血症。
通过单独摄入维生素B6，叶酸和甜菜碱或甜菜碱（1.5-6 g / d）的组合，可以立即和长期减少轻度同型半胱氨酸血症。甜菜碱，但不是叶酸，可有效预防后甲硫氨酸同型半胱氨酸浓度的增加。甜菜碱依赖性再甲基化主要发生在肝脏和肾脏，而叶酸依赖性再甲基化发生在大多数细胞中。血清同型半胱氨酸浓度可以通过叶酸再甲基化对肝脏的肝外供应和通过甜菜碱再甲基化的肝输出来表示。因此，联合摄取叶酸和甜菜碱可能是降低高半胱氨酸的最有效方法。
同型半胱氨酸代谢酶的遗传变异影响同型半胱氨酸血症的风险，因此影响心血管疾病和其他常见疾病的风险。轻度MTHFR缺乏，由于基因中的取代（677C-T）引起的多态性，其将丙氨酸残基改变为缬氨酸，是常见的（在北美10-15％纯合子）。得到的MTHFR是不耐热的，具有降低的酶活性，并且如果叶酸状态低，则导致中等同型半胱氨酸血症。具有高半胱氨酸血症的MTHFR受损小鼠对甜菜碱摄入的变化比野生型动物更敏感。在由于MTHFR基因破坏的杂合性或纯合性引起轻度或严重同型半胱氨酸血症的小鼠中，甜菜碱补充剂可降低同型半胱氨酸，恢复肝脏甜菜碱和磷酸胆碱，并防止严重的脂肪变性。在由CBS基因破坏引起的中度同型半胱氨酸血症的小鼠中，甜菜碱补充剂降低同型半胱氨酸，增加肝甜菜碱，并增加杂合和野生型BHMT活性。BHMT基因有几个突变，QQ基因型是谷氨酰胺替代精氨酸（Q239R），是人类BHMT的常见变异，发生在成人人口的10-17％。QQ基因型与神经管缺陷风险降低有关和冠状动脉疾病。
九、甜菜碱与肾脏健康
BHMT在灵长类动物和猪肾中含量很高，在大鼠肾脏中浓度很低，基本上不存在于单胃动物的其他主要器官中。人，猪和大鼠肾脏中的BHMT活性仅在皮质的近端小管中表达，并且在髓质中不存在。免疫组织化学染色模式显示肾脏和肝脏中的胞质表达。通过调节BHMT，体内的张力控制肝脏和肾脏中甜菜碱的浓度。在高渗条件下，肾和肝BHMT降低以保存甜菜碱以用作渗透保护剂。相反，在低渗条件下，BHMT增加以减少甜菜碱并帮助维持最佳细胞膨胀。暴露于高渗应激的肾髓质细胞中甜菜碱的积累依赖于环氧合酶2活性。甜菜碱可以预防四氯化碳对大鼠的肾毒性作用，对于服用叶酸的肾病患者，甜菜碱可以降低甲硫氨酸后同型半胱氨酸浓度，但不能降低空腹半胱氨酸。
十、甜菜碱与DNA甲基化
不完整的DNA甲基化可能导致遗传不稳定，衰老和癌症，并且已经提出最佳的“甲基化饮食”，包括甜菜碱，用于预防和治疗各种病症。用于包装和从肝脏分泌脂肪的胆碱的合成消耗甲基并且似乎与其他甲基化反应竞争。因此，高脂肪饮食会加剧甲基缺乏症，相对于卡路里，辅助因子和甲基来源的比例更高可以解释在热量限制实验中观察到的延长寿命。
表观遗传学是对遗传性状的研究，其不涉及基因序列的改变（即，相同基因型的不同表型）。黄色刺豚鼠的毛色具有表观遗传变异 - 更多的黄色与代谢改变，肥胖，糖尿病，癌症和早期死亡率相关。在表观遗传学中，甲基化是通过利用酶DNA甲基转移酶在DNA中向胞嘧啶中添加甲基以形成5-甲基胞嘧啶。在母体黄色刺豚鼠中，在怀孕前和怀孕期间补充甜菜碱的甲基补充剂会增加DNA甲基化（5-甲基胞嘧啶）并改变其基因相同的后代在健康，寿命更长的方向上的表型，即黄色涂层较少。这些研究有助于解决为什么一群具有极少遗传或环境变异的动物仍会在长寿和疾病中产生相当大的传播。影响成年人健康和寿命的表观遗传变异可以在胚胎和胎儿发育期间建立，涉及基因和内源性逆转录病毒的不完全甲基化。
十一、甜菜碱的性能
如前所述，甜菜碱通过蛋氨酸向胍基乙酸盐提供甲基，从而产生肌酸。人类脊髓灰质炎研究发现摄入甜菜碱 - 胍基乙酸盐组合可以改善健康感，减少疲劳，并在恢复期间提高整体强度和耐力。每当运动单位活动或剩余能量保留在肌肉中时，甜菜碱 - 胍基乙酸酯导致显着增加。为此授予了专利。
组合或单独的甜菜碱，用于治疗患病和弱肌肉组织。对运动神经元疾病患者的研究。发现甜菜碱 - 胍基乙酸酯没有任何客观益处。然而，一些患者获得了轻微的主观益处，因此作者得出结论，这可能对临时心理支持有用。甜菜碱可以改善运动表现，因为它添加到碳水化合物 - 电解液替代饮料中可以改善平均冲刺时间，以及增强厌氧和有氧代谢的证据。用甜菜碱再水化也导致血浆体积变化不同并且LDL和同型半胱氨酸降低。
十二、结论
甜菜碱是从各种食物中摄取的重要人体营养素。它被迅速吸收并用作渗透物和甲基的来源，从而有助于维持肝脏，心脏和肾脏的健康。甜菜碱可通过蛋氨酸循环降低与轻度或严重高同型半胱氨酸尿症相关的血清同型半胱氨酸浓度升高，并可能在表观遗传学和运动表现中发挥作用。
图1.蛋氨酸循环中的甜菜碱和转甲基化。 B6：维生素B6; B12：维生素B-12（钴胺素）;
BHMT：甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶; CBS，胱硫醚f3-合成酶; MS，蛋氨酸合成酶;
MTHFR，亚甲基四氢叶酸还原酶 THF:四氢叶酸 CH3-THF，5-甲基四氢叶酸