偏头痛发病机制
偏头痛是内科门诊常见病、多发病之一。其发病机制不是十分清楚，现将其研究综述如下。
一、血管学说
以科学方法研究偏头痛发病机制始于20世纪30年代的Wolff.他提出的血管学说历经数十年不衰，广被众多学者所接受。该学说认为偏头痛是颅内血管收缩（先兆期），继以颅外血管扩张（头痛期）引起的血管原发性变化。
最近几年广泛应用的脑局部血流量（rCBF）测定有助于血管源学说的研究，但目前的数据仍是模棱两可和相互矛盾的。一组测试结果显示：偏头痛先兆期脑血流量下降，头痛时上升，这与Wolff学说相符。而另一组意见认为，在先兆型偏头痛的初始阶段，rCBF在大脑后部下降，血流量的降低逐渐扩展到同一半球的其他区域，先兆过后的头痛开始阶段，rCBF也表现为低灌注，而不是高灌注，无先兆型偏头痛并无rCBF的改变。这与血管源学说相矛盾。
1990年，Olsen进一步发展了血管源学说，他提出了先兆型和无先兆型偏头痛是血管痉挛程度不同的同一疾病。先兆用血管源学说可这样解释：各种神经元对缺血的敏感性不同，先兆症的渐进出现是由于血流量降低后，越来越多的神经元功能受到影响。视觉皮质的神经元对缺血最敏感，因此，视觉先兆最先出现，然后再逐渐出现手指发麻等其他症状。但与此同时，一些学者对先兆型和无先兆型偏头痛患者在间歇期间和发作期分别进行TCD检查的结果显示，在发作期，两型患者呈现截然不同的TCD变化，无先兆型偏头痛在血流下降的同时，波幅增大，血管杂音消失；而先兆型偏头痛血流速度加快，出现更明显或新的血管杂音。他们进而指出，两型偏头痛可能是血管变化基础上的两种不同综合征。无先兆型偏头痛发作时血管扩张，而先兆型偏头痛发作时血管收缩。
二、神经学说
认为偏头痛的发生是原发性中枢神经系统紊乱引起，而血管变化是继发的。理由是约25%患者有前驱症状，表现为情绪、食欲及睡眠等改变，提示下丘脑有轻度障碍；偏头痛患者易出现冷刺激头痛，且发生疼痛的部位往往与偏头痛发作时的部位相一致；同时也易于出现刀割样头痛，提示偏头痛患者疼痛控制系统有缺陷。有先兆期偏头痛患者，发作时其先兆始于此，逐渐扩散至上肢，以后波及下肢，其扩散速度十分缓慢，难以用大脑中动脉收缩所致解释，认为是神经抑制性扩散；偏头痛发作时可伴众多自主神经系统症状，如心率加快、呼吸增快、胃肠道功能紊乱等；偏头痛患者发作时还伴血及脑脊液中众多神经介质紊乱。医学`教育网搜集整理我们实验室也发现偏头痛发作期不仅血浆多巴胺-羟化酶增高，肽类物质中血管活性肠多肽（VIP）、胰多肽（PP）、SP、内皮素也增高，还发现患者血浆及脑脊液中强啡肽A1-13及内啡肽含量降低，并且还发现不论发作期或间歇期红细胞中乙酰胆碱酯酶活性增高。有人还发现慢性无先兆期的偏头痛患者脑脊液中内啡肽含量降低，内啡肽含量上升，虽其上升未呈显著性，但内啡肽／内啡肽的比值下降达显著性，由于内啡肽不具镇痛作用，且能拮抗内啡肽，提示内啡肽可作为“伪介质”引起偏头痛患者镇痛系统质量下降。但由于作用于血管的药物也确能缓解头痛，为此要用神经学说替代血管学说也属困难。
三、三叉神经血管假设
这种三叉神经血管反射学说近来倍受青睐。由于该学说将神经、血管与神经介质三者结合起来，并统一于三叉神经血管系统中，比较能解释一些偏头痛的临床表现。这种假设认为：脑干接受来自皮质（如情绪、紧张等）、丘脑（如噪声、强光等）、下丘脑（如内环境、生物钟变化等）的刺激，背中缝核（以5-HT为神经介质）及蓝斑（以NE为神经介质）发出纤维通过前脑内纵束，分布至下丘脑、背丘脑以及弥散性地投射至大脑皮质，通过这些直接通道，蓝斑发出的冲动可使同侧皮质微循环收缩，血流量减少。刺激背中缝核、蓝斑或三叉神经可引起颅外血管扩张，这是通过间接通道，即通过与面神经的副交感神经肽类物质引起“三叉血管反射”；背中缝核通过同样的间接通道可使颈内动脉系统扩张。刺激蓝斑可使肾上腺释出NE，这是通过蓝斑投射，即蓝斑与脊髓胞段中间外侧核的联系。NE释出的血小板释放因子引起血小板释放反应，释出的游离5-HT可增加血管受体的敏感性，从而加强了来自三叉神经之传入冲动，当血管扩张时产生疼痛。还发现刺激三叉神经节或矢状窦可使猫额叶及顶叶的局部脑血流量增加，也发现大脑导水管周围灰质发出纤维至大中缝核及大细胞网状核，为内源性疼痛控制系统的一部分，当它受到刺激、激活进而可阻断源自大脑中动脉、上矢状窦以及颞浅动脉传入的疼痛冲动。
根据此学说，偏头痛的发生是由于某种原因激活了脑血管周围的三叉神经末梢，三叉神经周围血管纤维释放血管活性肽，使脑膜血管过度扩张，血浆蛋白渗出，肥大细胞释放组胺，引起硬膜和其他三叉神经分布组织发生神经源性炎症，这种伤害性刺激沿着三叉神经传入纤维传至三叉神经核尾部，冲动达到延脑化学感受区，引起恶心、呕吐；传入下丘脑，出现畏光症状，传入大脑皮质产生痛觉。这种假设虽可较多地解释一些临床症状以及与一些动物实验的结果相一致，也可为一些作用于中枢神经系统也作用于周围神经系统的药物治疗偏头痛提供了合理解释，但是笔者在实验室还发现偏头痛患者血小板之超微结构，在有先兆和无先兆期偏头痛患者有所不同，而且在发作期和间歇期也不同。因此该学说也不能完美地解释偏头痛的发病机制。
四、神经源性炎症与偏头痛
已知CGRP具有强烈的扩血管作用。供应脑循环的CGRP神经纤维主要源自三叉神经节及背脊神经节。CGRP有两种亚型即a和b型。周围血管的内皮层及中层中有CGRP受体。Janson等研究了CGRP对收缩血管的扩张作用，发现人CGRP可使人脑动脉中环磷腺苷（cAMP）合成增加，以及发现CGRP受体拮抗剂选择性地作用于CGRP，而不影响CGRP受体。硬脑膜属于疼痛组织，其供应血管的神经纤维源自三叉神经纤维。刺激三叉神经周围血管纤维可释放血管活性肽，引起硬脑膜及其所供应组织的神经源性炎症（NI）。由于近年发现双氢麦角胺及舒马曲坦（Sumatriptan）可选择性阻断硬脑膜的NI，从而引起人们对NI与血管性头痛间的关系发生兴趣。曾经发现大鼠硬脑膜血管及兔软脑膜血管有
大量肥大细胞，后者富含5-HT，并与肽类神经末梢纤维密切接触，研究发现肥大细胞在NI中起一定的作用。由于NI的主要表现为血浆蛋白渗出及血管扩张，而电刺激感觉神经可导致其分布组织的NI.笔者在实验室以放射性核素示踪法进行电刺激三叉神经节对三叉神经分布区血管通透性影响的研究，发现三叉神经节对脑组织的血管通透性无明显影响，但其他各组织的血管通透性增高见于刺激侧。至于偏头痛是否仅由于NI引起尚难肯定，也可能是果而非因。
五、扩散性抑制（CSD）假说
Leao（1944年）在动物实验中用皮质脑电图首先观察到皮质受到有害刺激后出现枕部脑电活动低落，并以大约3mm/min的速度缓慢向前扩展，称之为CSD.动物实验研究表明CSD发生之初神经元和胶质细胞去极化，开始突然出现数秒钟的高幅棘波活动，随后神经细胞呈静息状态并持续数分钟。许多学者认为大脑皮质突然兴奋后出现短暂的抑制可能是偏头痛发作中先兆或神经功能障碍发生的基础。偏头痛的先兆多表现为突然出现的不成形的闪光，偶尔为五彩斑斓的亮点或耀眼炫目的曲折光线，这些发光明亮的幻觉（刺激症状）可能与神经元去极化有关，随后在相应的视野内形成暗点、偏盲、单眼盲或黑矇（抑制症状）可能与神经元抑制有关。
CSD产生的确切机制尚不完全清楚。在海马切片上通过藜芦定（Veratridine）阻滞钠通道的静息状态，引起细胞内钠水平显著增加可致反复的CSD样活动，提示阳离子型通道功能的加强可促进病理性CSD样电位形成。现已明确家族性偏瘫性偏头痛为钙通道a1亚单位突变所致，且脑镁浓度降低均支持此观点。此外，谷氨酸能系统与CSD形成也有密切关系。谷氨酸，尤其是NMDA受体的激动剂有较强的诱导CSD的功能，而各种竞争性或非竞争性的NMDA可阻止CSD形成。实际上，在CSD过程已发现有大量的谷氨酸及门冬氨酸释放，偏头痛患者血浆及血小板内兴奋性氨基酸水平增加。因此内源性谷氨酸及门冬氨酸释放增加及其受体在CSD形成、传播及其时程中有重要作用。另外，在动物实验中成功诱发CSD取决于组织的易感性和触发因素，其中K+在CSD发生中起关键作用。大脑K+的清除系统主要取决于胶质细胞对K+的清除能力，人类脑皮质中视皮质处胶质细胞与神经元比率最低，故在此处易出现CSD，这可能是偏头痛中视觉先兆最为常见的原因。
总之，偏头痛患者存在的阳离子通道受损，谷氨酸代谢异常，镁缺乏以及线粒体能量代谢障碍等因素均可使皮质神经元异常兴奋，从而有利于神经元去极化及CSD形成。目前有许多证据认为偏头痛患者中枢神经元兴奋性增加，最近应用经颅磁刺激进行研究，发现典型偏头痛患者出现光幻视的阈值低于正常对照，强烈提示其枕皮质神经元兴奋过度。在典型偏头痛发作间歇期作PET研究，发现脑的氧耗增加，且服用利血平后脑的葡萄糖代谢增加，也提示其神经兴奋性增加。CSD逐渐向前扩展的机制可能是这样的：触发因素→去极化→突触前钙内流、突触后钠和钙内流→递质释放和细胞外钾增加→扩散至邻近组织→邻近神经元和胶质细胞去极化。
CSD引起头痛的机制尚不完全明确。CSD除对CBF、代谢产生影响外，对大脑的其他方面有广泛作用，这可能是其引起头痛的重要原因。目前研究表明导水管周围灰质、脑干缝际核、蓝斑、脊髓后角等在中枢疼痛调节系统中有重要作用，极有可能就是头痛的原发灶。目前一些研究提示CSD对某些皮质下结构有广泛影响，如CSD可减少睡眠活动，提示对起源于丘脑的电活动有作用；反复CSD可致三叉神经脊束核c-fos表达增加，可能是激活三叉神经，从而使软脑膜和硬脑膜血管内的三叉神经末梢释放SP、医学`教育网搜集整理神经肽激酶A、前列腺素及CGRP等活性肽，作为血管扩张及神经源性炎症介质引起头痛；在约60%的麻醉鼠中发现CSD可引起蓝斑区反常的爆发样电活动，说明CSD可增加此脑区活动。CSD对这些部位的影响可能是引起头痛及其相关临床表现的重要原因。先兆与头痛发作之间的潜伏期可能反映CSD从枕叶传播至疼痛触发区的时间。其次，CSD可引起与偏头痛有关的神经递质释放。在动物实验中已明确CSD可引起NO释放，而且反复CSD可导致NO持续释放。另外NMDA受体激活也可触发NO合成。NO可作用于血管内皮强烈扩张血管，在神经源性炎症中参与三叉神经纤维上血浆蛋白外漏，NO还可转化为羟基并介导组织损害，因而在头痛发病机制中有重要作用。最后，CSD还可产生与痛觉过敏及炎症有关的基因表达产物（如神经生长因子、神经胶质纤维性酸性蛋白、环氧合酶2等），这也是CSD引起头痛的重要因素。
还可产生与痛觉过敏及炎症有关的基因表达产物（如神经生长因子、神经胶质纤维性酸性蛋白、环氧合酶2等），这也是CSD引起头痛的重要因素。