论生物制剂，还看今朝 | 一页手册·协和八

风湿病的治疗在21世纪已经进入了生物制剂时代。下面的时间轴列举了以类风湿关节炎为代表的风湿病治疗药物的历史变迁，其中蓝色方框，就是各种各样的生物制剂。

图源：Burmester GR et al. Nat Rev Rheumatol. 2017; 13(7):443-448.

区别于传统的免疫抑制剂，「生物制剂」是一大类生物来源免疫抑制剂的统称。它们有的靶向某种细胞因子（或其受体），阻断炎症反应的重要通路；有的作用于某一细胞表面的特定受体，影响细胞的生物功能和活性，或促进细胞走向生命的终点。由于生物制剂较传统免疫抑制剂作用靶点更加精准，因此不良反应相对较小，近年来已帮助更多患者更好地控制病情、减少致残致死。本文仅涉及使用最广泛的5种生物制剂，供各位读者参考。

1、TNF抑制剂

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）得名于对小鼠模型的抗肿瘤作用，但后来的研究发现，其主要作用是促进炎症反应。TNF抑制剂（TNFi）是临床应用最早、最广泛，也是种类最多的生物制剂，其作用机理有：1）结合并灭活分泌性和跨细胞膜的TNF；2）抑制跨膜TNF介导的细胞毒反应和信号传导（仅单抗类）；3）结合并灭活TNF-β（仅依那西普）。

目前，国内常用的有5种TNFi，详见下表：

适应证：类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）、斑块型银屑病（PsO）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）、难治性葡萄膜炎。

超适应证应用：白塞病（BD），大动脉炎（TA），幼年特发性关节炎（JIA），肿瘤免疫治疗相关不良反应（irAE）。

值得一提的是，这五种TNFi在中国批准的适应证不同，单抗类TNFi（尤其是英夫利西单抗）有着更多的适应证。由于单抗类生物制剂的免疫原性，有一定比例的患者因产生中和性抗体造成药物继发失效。此外，对于存在关节外表现的脊柱关节炎（如葡萄膜炎），推荐首先选择单抗类TNFi。

2、IL-6受体抑制剂

白细胞介素6（IL-6）通过促进T细胞活化和B细胞分化，在急性炎症反应中起重要作用。目前中国唯一上市的IL-6抑制剂是托珠单抗（Tocilizumab）。准确地说，托珠单抗并不与IL-6分子产生反应，而是特异性作用于细胞表面的IL-6受体，阻断IL-6与受体的结合。

适应证： RA、全身型JIA（sJIA）。

超适应证应用：TA、巨细胞动脉炎（GCA）、系统性硬化症（SSc）、皮肌炎（DM）、特发性多中心Castleman病（iMCD）、CAR-T治疗诱发的细胞因子释放综合征（CRS）等。

托珠单抗在临床中最早用于治疗RA，后来也广泛用于治疗各种细胞因子过度活化的疾病。在各种免疫病的治疗指南中，托珠单抗一般作为二线药物存在。

3、抗CD20单抗

CD20在前B细胞表面（除浆细胞外）有高水平的表达，成为基于特异性清除B细胞的「诱人标靶」。抗体特异性结合CD20后，激活补体介导和抗体介导的细胞毒作用，实现B细胞清除。国内目前上市的为利妥昔单抗（Rituximab）。

适应证：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）（治疗需联合其他化疗药物）。

超适应证用药：特发性膜性肾病（iMN）、寻常型天疱疮（PV）、慢性移植物抗宿主病（GVHD）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、难治性重症系统性红斑狼疮（SLE）、RA、ANCA相关性血管炎、多发性硬化（MS）等。

虽然目前利妥昔单抗在中国只有血液肿瘤的适应证，但所有以B细胞活化为主要特征的难治性自身免疫病都可以尝试利妥昔单抗。治疗前后可通过监测CD19+ B细胞计数变化，以辅助判断诱导缓解效果和维持治疗时机。

4、抗BLyS单抗

B淋巴细胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator, BLyS）的过度表达能造成B细胞的异常激活，在SLE发病机制中扮演重要角色。贝利尤单抗（Belimumab）通过结合过量BLyS，可抑制自身反应性B细胞存活，减少B细胞分化和新自身抗体产生，预防疾病复发和新脏器损伤的出现。但因其对已分化的B细胞无清除作用，故不影响已接种疫苗的免疫记忆，不明显增加感染风险；同理，不能清除已产生的抗体，也不能逆转已有的脏器损伤。

适应证：常规治疗基础上仍具有高疾病活动度、自身抗体阳性的SLE患者。

基于贝利尤单抗对SLE皮肤黏膜、骨骼肌肉、血清学改善的证据，指南推荐其应用于治疗复发的中等疾病活动度SLE，主要用于控制肾外受累。近期贝利尤单抗治疗狼疮肾炎的临床研究结果显示其有一定疗效，对SLE其他脏器受累的效果还有待进一步研究。

贝利尤单抗是第一个被批准用于治疗SLE的生物制剂，将SLE的治疗带入了生物制剂的时代。基于抑制B细胞活化的原理，贝利尤单抗在治疗其它获得性免疫异常的自身免疫病方面同样有巨大潜能，让我们拭目以待新的临床观察结果的出现。

5、JAK抑制剂

JAK（Janus Kinase）属于非受体酪氨酸激酶家族，共包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种蛋白。其介导的JAK-STAT通路是免疫反应极为重要的细胞内通路，过度激活时会导致异常免疫炎症反应的出现，与一系列血液病和自身免疫性疾病相关。

目前，国内已经有三款JAK抑制剂（JAKi）上市，详见下表：

与前文提到的所有药物不同，JAKi不是经典的“生物”制剂，而是化学合成的小分子靶向免疫抑制剂，但由于其类似生物制剂的选择性作用机制和毫不逊色的疗效，临床中通常将其归于广义的“生物制剂”范畴。各种JAKi都是口服药，起效快，疗效强，克服了生物制剂的诸多限制。

上表三种药物均为不具有选择性的第一代JAKi，高药物浓度时可阻断JAK家族的其它成员，给患者带来更大的安全风险；第二代高选择性JAKi的成功开发将有望降低这一风险。

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作者：北京协和医学院 唐明炜

审阅：北京协和医院风湿免疫科 王迁教授 刘金晶主治医师

致谢：北京协和医院感染内科 曹玮副教授 对本文感染部分的指点

编辑：金丝荷叶

质控：如日中天，粉条儿菜