欧洲离子治疗现状(二)：临床试验、临床数据库、合作网络和未来方向 / 开普饭

离子治疗是指应用离子束临床治疗恶性或非恶性肿瘤，是目前最先进的放射治疗方法，尽管与X射线放疗相比，成本较高，但其在癌症治疗和研究方面具有巨大潜力。过去十年，欧洲开设了20多家离子治疗的临床机构，使得欧洲人可以更易获得此先进的治疗。详情请见质子中国往期报道《最新全球已运营质子重离子治疗中心汇总(截至2020年5月)》。

日前，Molecular Oncology杂志发表了《欧洲离子治疗的现状》，介绍了离子治疗的基本概念以及欧洲国家质子治疗在临床中的应用、临床试验和临床研究的网络系统情况。上一期与大家分享了《欧洲离子治疗现状(一)：离子治疗的基本概念、临床经验及当前适应证》，本期为大家带来欧洲离子治疗的随机临床试验及新的循证方法、前瞻性临床数据库和合作网络。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。

随机临床试验

尽管离子治疗已经应用于临床几十年，但目前基于系统性收集的前瞻性研究治疗效果数据有限，例如随机对照试验和观察性队列研究数据。由于质子治疗比传统光子放疗昂贵，因此最重要的是有可靠的数据来证明其使用的合理性，需要从精心设计的前瞻性试验中获得证据，以证明特定的癌症患者接受质子治疗后，可获得有意义的临床获益，并将质子治疗常规应用到更广泛的患者中。

目前，欧洲有多项前瞻性III期随机临床试验正在进行中或处于计划后期阶段。最先进的研究是头颈部肿瘤质子治疗和光子调强放疗(IMRT)的对比。英国已启动一项针对口咽癌患者的随机临床试验(TORPEdO)。丹麦头颈部肿瘤研究小组(DAHANCA)正准备一项口咽癌和喉癌的试验，其中，具有质子剂量学益处的患者将被随机分组。欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)正考虑进行一项试验，该试验除了随机分组外，还允许使用基于模型的方法招募患者而无需随机分组。乳腺癌、食管癌、前列腺癌和肺癌等其它随机试验也正在欧洲进行。

新的循证方法

除了随机对照试验，还需要其他循证方法来证明使用质子治疗的合理性。荷兰采用基于模型的方法，不仅可以选择哪些患者可能从质子治疗中获益最大(基于模型的选择)，同时，还可根据正常组织并发症概率(NTCP)模型(基于模型的优化)和基于模型的临床验证中包含的剂量参数来定义放疗计划的优化标准。前瞻性数据登记是基于模型方法的基础，对于不断开发、外部验证和更新光子和质子的NTCP模型至关重要。基于模型的方法仅适用于通过质子治疗减少对关键解剖结构的照射剂量，以减少放疗诱导的毒性反应，而靶区的照射剂量与光子放疗相比在生物学上仍然相同。因此，假设离子的相对生物有效性(RBE)不同于光子，和/或离子治疗用于增加靶区照射剂量，则基于模型的方法不能用于验证碳离子的附加价值。此外，基于模型的方法是假设高质量的NTCP模型是可用的，但这并不适用于所有的适应证，此时，随机对照试验仍然是金标准。详情请见质子中国往期报道《质子治疗可降低口咽癌放疗毒性反应(三)：荷兰基于模型的患者选择与临床评估》、《未来的选择: 质子治疗在乳腺癌放疗中的潜在优势(二)：临床数据、基于模型的方法和选择协议》。

研究人员也提出了其它新的试验方法(如多组随机对照试验，cohort multiple randomized controlled trials)，其中许多方法需利用严格收集的前瞻性临床数据信息。

前瞻性临床数据库

前瞻性的现实数据登记可提供关于接受离子治疗的患者结局的重要信息，包括疗效(局部控制和生存率)、毒性反应和患者评分结果。因此，前瞻性登记提供了一个独特的机会，发现治疗过程中哪些因素会给患者带来最好的结果。识别各中心之间的差异并分享积极的结果和治疗过程的最佳实践可能会极大地激励所有离子治疗中心提高治疗质量或遵循指南进行治疗。

欧洲放射肿瘤协会(ESTRO)正在为ParticleCare项目中接受离子治疗的患者建立一个前瞻性的数据登记程序。ParticleCare的首要目标是在欧洲水平上建立一个统一的前瞻性数据登记册，用于最常见肿瘤类型的离子治疗，如中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌和前列腺癌。

前瞻性数据登记是多组随机对照试验的重要组成部分。其原理是对大量患者进行前瞻性的各种参数监测。与经典随机试验相比，主要区别在于当研究对象满足特定条件时，可以将其随机分组到几种新治疗方法中的一种(如质子替代光子)。这样，可以在同一个试验中测试几种新的治疗方法。此种试验设计适合于测试昂贵的治疗方法，如质子治疗，以及患者接受新的治疗方法意愿强烈的情况下。

合作网络

欧洲离子治疗中心之间的合作对于获得科学的临床证据至关重要。

欧洲的离子治疗中心是全球离子治疗联合会(PTCOG)的活跃成员。此外，目前有三个活跃的欧洲网络在离子治疗补充领域开展工作：欧洲轻离子强子治疗研究网络(European Network for Light Ion Hadron Therapy, ENLIGHT)、质子国际研究的基础设施(Infrastructure in Proton International Research, INSPIRE)和欧洲离子治疗网络( European Particle Therapy Network, EPTN)。另外，还有国际生物物理学协作组织和欧盟合作组织的研究合作用来支持欧洲东南部的离子治疗。欧盟也赞助了之前的欧洲轻离子中心联盟( Union of Light Ion Centres in Europe, ULICE)，ULICE项目于2014年结束，联盟发表了大量报告和白皮书。

ENLIGHT网络自2002年以来一直在协调欧洲各方离子束方面的研究，该网络的主要重点是基础研究和转化研究的科学传播。

INSPIRE在2018-2021年被欧盟FP7资助的，由曼彻斯特大学领导的一个联合体来发展新的基础设施，将欧洲临床质子治疗中心、相关学术机构和行业的研究活动结合在一起。其目的是使来自欧洲各地公共和私营行业的研究人员能够使用这些基础设施并进行研究。其在国际公认的技能短缺领域，将为下一代研究人员提供培训。INSPIRE还将促进知识交流，允许欧洲各中心之间共享最佳研究实践，并开发创新通道允许研究成功转化为临床实践和工业产品。

EPTN于2015年成立，以应对欧洲临床离子治疗中心数量的增加。EPTN的主要目标是实现离子治疗中心之间的相互合作，并将离子治疗融入放射肿瘤学。因此，EPTN是ESTRO的官方工作组，并已经提出了一系列建议和白皮书，预计未来几年将开展更多活动。

结论与未来方向

离子治疗在改善癌症患者疗效方面有很大潜力。目前最紧迫的是提供高质量的临床证据。欧洲大量离子中心的运营，为进行跨机构和跨国家合作提供了良好的机会，从而以循证为基础安全地开展离子治疗。在欧洲，合作由INSPIRE、 EPTN、ESTRO和EORTC等网络和组织推动。目前已有一个平台可以实现欧洲离子中心之间进行前瞻性数据收集和前瞻性临床试验的合作。毫无疑问，在所有离子治疗领域工作组和机构的共同努力下，欧洲离子治疗已经准备好迎接挑战，为离子治疗提供急需的临床证据。(质子中国编译报道)

参考文献：Grau C, Durante M, Georg D, Langendijk JA, Weber DC. Particle therapy in Europe. Mol Oncol. 2020;14(7):1492-1499. doi:10.1002/1878-0261.12677.

欧洲离子治疗现状​(二)：临床试验、​临床数据库、合作网络和未来方向

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