益生元的定义 / 开普饭

大约100年前，我们发现有一类物质可能通过选择性的被微生物利用，而给人类健康带来益处。而直到今天，我们都没能给这类物质下一个所有人都认可的准确定义。但这并不妨碍我们接下来的讨论，我们把这类物质叫做益生元。新的“挑战”就从ISAPP对其做的最新的定义开始。

来自ISAPP的“挑战”

2016年12月，国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）专家组在最新科学和临床证据基础上，更新了益生元定义：一种可以被微生物选择性利用，以赋予宿主健康益处的底物。

此次重新定义益生元让我们看到了益生元的更多“可能”：比如，非碳水化合物有可能也是益生元；益生元也许不只是食物；益生元可能应用于除胃肠道以外的其他身体部位等。

ISAPP对于这个新定义的解释如下：

这是一个简单的定义，避免了不必要的、繁琐的技术术语。

· 它阐明了益生元的目标不仅仅是双歧杆菌、乳酸杆菌，其健康益处可能来自其他有益菌；

· “底物”一词是指生物从中获得营养的物质（例如通过底物发酵分解）。这个术语与“利用”一词相一致，意味着“通过营养生长”，因此排除了活的微生物和抗生素被划归益生元；

· 益生元依靠微生物代谢。非微生物效应不符合目前的分类。这意味着，为了确认益生元性状，需要与预期用途相同的物种进行研究；

· 益生元需要被活的宿主微生物选择性利用，而不仅仅是酶或具有生物活性的化学物质，以维持、改善或恢复宿主健康。尽管有许多微生物可能能够分解给定的底物，但是由于微生物的选择性利用使得其能够被称为益生元，所以宿主对健康有益。赋予益处的实际机制也可能由微生物代谢产物产生。因此，应该了解微生物群的变化和代谢产物；

· 允许益生元对任何寄主微生物生态系统进行改变，而不仅仅是肠道。但可以明确的一点是，膳食益生元仍应不被宿主消化，而是被微生物利用；

· 这个定义中隐含了对益生元安全性和适当剂量的要求。合适的剂量必须足以产生益生元效应，但不能过高以引发不利影响，例如过量的气体形成或非选择性利用；

· 需要对目标宿主进行对照研究以证明其健康益处。

尽管对于益生元的定义并不局限于此，但对于益生元定义的一致性与共识性需求是明显的。为此，ISAPP共识小组提出了以下关于益生元的主要共识性结论：

·益生元的定义已被修改为“由宿主微生物选择性利用以赋予健康益处的底物”；

·尽管目前大多数益生元是口服的，但也可直接给予其他微生物定殖的身体部位，如阴道和皮肤；

·益生元的健康效应正在发生变化，目前包括对胃肠道的益处（例如抑制病原体、免疫刺激）、代谢（例如降低血脂水平、对胰岛素抵抗的影响）、心理健康（例如影响大脑功能和认知）、骨骼（例如矿物质利用度）等；

·尽管因果关系的确凿证据很难提供。然而，一项人类/动物研究表明，在对微生物群体有特定影响后，健康标志物或症状发生变化（双盲安慰剂对照试验），则可以合理地假设两者间的因果关系；

·目前常见的益生元是以碳水化合物为基础的，但其他物质如多酚和多不饱和脂肪酸转化可能符合更新的定义，前提是具有令人信服的证据权重；

·益生元对健康的有益作用必须通过目标动物确认其预期用途，并通过调节微生物获得。

益生元定义的演变

1995年，G.R.Gibson Marcel B.Roberfroid提出了益生元定义：非消化的食物成分，通过选择性地刺激一种或几种结肠细菌的生长和/或活性，对宿主产生有益影响，从而增进宿主的健康。

从那时起，益生元的概念大多是基于益生菌展开的。2001年联合国粮农组织（FAO）再次引用这一被广泛接受的概念，并在2014年重申。益生元作用于人类或动物的微生物，以改善健康为目标。

尽管益生菌是活的微生物，但益生元却是无活性的基质。益生元不同于大多数膳食纤维，例如果胶、纤维素和木聚糖，其可促进各种肠道微生物的生长。而益生元则专注于促进健康的微生物（例如益生菌）的新陈代谢。Simpson和Campbell通过微生物群相互作用的概述并比较了膳食纤维和益生元的研究得出结论：益生元（特别是FOS和GOS）可能促进双歧杆菌丰度的增加。

在多数针对人体的功效评价中，采用市场销售较多的益生元（例如FOS和GOS）进行的研究显示出对乳酸杆菌或双歧杆菌的增殖，而非病原体，例如梭菌纲和某些大肠杆菌。由于乳酸杆菌或双歧杆菌属于益生菌，所以这种评价方法建立起了益生菌和益生元之间的联系。此后，益生元的概念出现在了各种食品、营养和微生物学领域的期刊上。

2004年G.R.Gibson Marcel B.Roberfroid更新了这一定义：益生元是被选择性发酵的成分，可引起胃肠道微生物群组分和/或活性特殊的改变，有益于宿主的身心健康。

按照这个定义，益生元需要符合三个标准，即：抵抗宿主消化的能力（例如胃酸、胆汁等）；由肠道微生物发酵；并且选择性地刺激与健康相关肠道细菌的生长和/或活性。这一定义同时暗示，应该在目标宿主中进行试验来证明益生元的功效。在没有研究提供宿主健康影响证据的情况下，体外研究不足以评估益生元的功效。

2008年，联合国粮农组织（FAO）对于益生元的定义：益生元是一种可通过调节微生物菌群而有益于宿主健康的无生命的食品成分。

随着益生元概念的发展，益生元也开始应用于肠道以外的部位。联合国粮农组织于2008年更新了益生元的定义。在这个定义里，“选择性发酵”被删除，但这一修改被批评为“不排除抗生素”。2年后，将狭义的“饮食性益生元”重新定义为“选择性发酵的成分，其导致胃肠微生物群的组成和/或活性的特定变化，从而赋予宿主健康益处”。

2015年，Bindels 等人提出应该删除特异性要求。这一提议导致了益生元的另一个定义是“一种不易消化的化合物，通过肠内微生物的代谢调节肠道微生物群的组成和/或活性，从而赋予宿主有益的生理效应”。该定义限制了与肠道微生物群（不包括阴道和皮肤等肠外部位）相互作用的益生元，并且取消了对选择性发酵的要求。这一定义强调了益生元对微生物群的功能效应。

如何区分“益生元”与“非益生元”

众所周知，益生元不是唯一可以影响微生物的物质（图1）。因此，区分“益生元”与否，答案就在“必须有选择地利用益生元，并且有足够证据证明对目标宿主的健康有益。”这一标准里。想必ISAPP修改定义的初衷也是希望新的定义可以让研发人员很容易就分辨出一种新的“底物”是否属于益生元。

在以前的益生元定义中，“选择性”被解释为主要针对乳酸杆菌和双歧杆菌。早期对肠道微生物的研究基于培养方法，现在我们知道这些方法不足以揭示益生元诱导微生物变化的复杂性。基于分子的鉴定方法已经涉及更广泛的肠道微生物，使人们认识到更多的益生菌可能利用某些底物，通过发酵和其他代谢途径，产生对目标宿主有益的健康益处。因此今后益生元的作用可能会超出双歧杆菌和乳酸杆菌，但要符合益生元的选择性标准，受影响的微生物范围必须受到限制。

益生元除了对微生物有选择性的利用外，还必须产生“健康益处”。也就是说受影响的微生物和产生的代谢物被认为是有益的，并且与确定的健康益处相关联。通常认为，这种“健康益处”很容易辨别，但实际上每种情况都可能遇到挑战，例如，如果某种产品的摄入量增加了丁酸的微生物产量，那么能够判别这个产品是益生元吗？为了验证该产品本身是益生元，实验必须证明该产品被选择性地利用，在这种情况下，如果该产品在限定的范围内产生了丁酸菌的微生物，或者，该产品可能会刺激微生物中“某些成员”的生长，释放代谢物，进而刺激其他微生物产生丁酸。尽管这种现象可能构成“交叉效应”。但其最终结果仍然是“选择性的”，因为特定微生物的繁殖导致了总体的健康效应，那么这些就可以作为判别其为益生元的有力证据。但如果病原微生物参与丁酸盐产生并对宿主产生了负面影响，那么它则不能被称为益生元。

不仅如此，用于人类肠道微生物的益生元不应在摄入后形成胀气。也就是说，益生元的发酵必须是选择性的，并且优选那些不会产气的菌属（例如梭菌属）。

以上判别原则同时也从一个侧面反映出，通过单纯培养实验推断益生元效应是不够的。类似关于益生元功效的任何结论必须基于对整体微生物多样性的评估，而不是简单地增加肠双歧杆菌或乳杆菌的丰度。目前，高通量测序，包括宏基因组学等技术已用于鉴定益生元的代谢反应。

他们是益生元吗？

通过不涉及宿主微生物选择性利用的机制，来影响微生物群组成的底物，不是益生元。这些底物包括抗生素、矿物质、维生素和噬菌体，它们不是益生菌生长的底物，即使它们的摄入量可能改变微生物群和代谢组成。

将膳食纤维归类为益生元的过程，因为宿主的不同而不同。例如，纤维素可以被认为是反刍动物的益生元，但其并不是人类的益生元，因为后者的肠道微生物仅利用β（1→4）糖苷键连接的D-葡萄糖。此外，作为益生元的功效也可能取决于“作用点”。例如，木糖醇可以被认为是口腔益生元，但在其他地方还没有被证明具有益生元功效。

植物多酚也可以算作益生元的“后补选手”，尽管需要在目标宿主中进行更多的研究。因为此前的研究表明，大约有90-95％的植物多酚在小肠中未被吸收，到达结肠后，在那里通过结肠微生物进行广泛的生物转化。越来越多的证据表明，与多酚摄入有关的健康益处取决于微生物利用和代谢产物，而不是多酚本身。

“肠道”以外的健康益处

由于宿主微生物对益生元的选择性利用是其生理效应的关键，因此这种选择性利用的代谢产物成为了研究益生元效应的核心要素。例如，一些短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸是宿主微生物利用不易消化的碳水化合物或膳食纤维发酵的主要终产物。这些短链脂肪酸在结肠内不仅能为肠粘膜细胞提供能量，促进细胞的代谢、生长，还可以降低结肠内环境pH值，减少有害菌的生长，防止肠道功能紊乱；更重要的是，近年来的研究证实，短链脂肪酸能够抑制抗炎因子的生成，对结肠验证反应起到抑制作用；短链脂肪酸还能抑制肿瘤细胞的增殖、控制原癌基因的表达、促进肿瘤细胞的分化和凋亡，起到一定的抗肿瘤作用。

肠内益生元利用的最终结果还可以延伸到身体的其他部位。例如，GOS刺激小鼠肠道中双歧杆菌的生长，导致皮质5-HT 2A受体表达的调节，降低了小鼠的焦虑水平，同时增强了肥胖小鼠的脑屏障功能；一些益生元还有助于降低血氨水平，进而改善患者的心理状况与肝性脑病；研究结果表明，益生元或可以帮助减少特应性皮炎和湿疹的发病，比如，增加皮肤水分潴留和减少红斑形成的能力成为了GOS近期研究的热点。尽管益生元对于皮肤健康方面的作用机理尚不明确，但可能的有益影响涵盖了牛皮癣、痤疮、皮炎、湿疹、伤口愈合等。

小鼠研究表明，低聚果糖可能通过参与特定肠道微生物的作用机制，减少饮食诱导的肥胖、糖尿病、肝脂肪变性和炎症。而一项对大鼠的研究表明，低聚果糖可能使肥胖大鼠胰岛素抵抗的代谢组学特征正常化，并减少后代的肥胖。

在口腔健康中，蔓越莓汁和可可多酚已被用于降低致龋细菌的丰度。然而，这些底物并不是被对口腔有益的微生物选择性利用来达到维持口腔健康的益处的，所以它们并不是益生元。

任何干预措施（包括益生元）的最终目标都是改善健康状况，从而降低疾病风险。迄今为止，许多随机对照试验显示，从健康人群到急性和慢性疾病人群，益生元对健康方面的益处不断显现。这些研究已经被刊登在各种学术期刊上，在这里就不再一一详细讨论，仅摘录其中一些有代表性的例子。

值得一提的是，任何干预都将受到个体及环境因素等的综合影响。因此，益生元的效果有可能在个体上呈现出很多的差异。另外，许多环境因素，比如分娩方式、早期喂养方式、抗生素的应用、疾病和饮食等都可能影响人类微生物和益生元的作用。

谁在关注益生元？

为什么ISAPP要针对益生元做出这样一个共识性的指导意见？因为这对益生元的利益相关者是十分必要的。如果能够就益生元的定义达成一致性意见，无疑将减少消费者、供应商等被错误的信息混淆，同时也将促进更加有效的监管，以及未来的益生元研究。

消费者 ISAPP共识的定义将有助于消费者理解产品标签上的术语。虽然消费者可能不清楚益生元改善健康状况的复杂原理，但简单的定义能够帮助消费者更容易理解什么是益生元，以及个体可能对不同的益生元产生不同的反应，以使其与消费者的个性化营养观念相吻合。同时有助于帮助消费者被不正确的信息误导。

媒体媒体的导向作用不可忽视，因此，正确的认识益生元有助于媒体更好的传播益生元相关知识。更加简单准确的益生元相关术语有助于帮助媒体更好的理解科学文献资料，从而用更加客观的文字报道这一领域的研究和产业化成果。

监管机构监管机构担负着确保产品安全和保护消费者正当权益的重任。为了实现这一目标。在监管层面上统一益生元的认识，可以帮助其更加精准的判别哪些产品是益生元，以及应该如何恰当使用益生元。例如，大多数肠道益生元需要每天口服3克以上才能产生效果，那么低于此剂量水平的产品将无法达到益生元效应。当然，将合理的一致性定义纳入到生产者和监管机构的评估中，可以用来评估新产品是否符合标准。

科学家科学家必须考虑到益生元研究的方方面面，（生物化学、临床相关、有效剂量、作用机制、分析方法等）。未来的益生元研究应力求证实健康益处与微生物介导机制之间的因果关系。这种因果关系的确认一直是具有挑战性的，并且可能需要一些假设。为此，利用最新的多元化技术是必要的。例如，使用分子手段对肠道微生物的变化进行全面评估，所述分子手段应该是完整的，且被准确定量的，从而可以确定选择性底物的使用。这种分析将与功能的代谢评估（例如，应用于血液、尿液和粪便的代谢组学）相结合；研究中，对于患者，应确定症状；对于健康人群或“高危”人群，应确定鉴定和测量有益效果的可靠生物标志物。这些生物标志物包括免疫学变化、炎症介质、血清脂质水平、基因、毒理和认知功能等；研究人群必须反映正在研究的状况，并用适当的公式来计算确定志愿者人数；必须建立有效的益生元剂量和持续时间以比较效果；用于测试的载体（例如谷物、面包、果汁等）应该排出影响益生元效果的因素。同时排除其他可能影响实验结果的饮食或其他生活方式的变化因素。当撰写实验结论时，科学家应该更加谨慎，以不会误导读者的方式呈现数据。

益生元供应商/制造商益生元供应商/制造商有责任准确描述其益生元的特性，并开展研究以评估健康益处和安全性。那些高质量的、有节制的、无偏倚的研究、评估，以及临床结论和评审结果将有助于为最终产品制造商提供准确的技术信息。

终端产品生产商一致性共识有助于终端产品生产商准确标注益生元产品，不夸大其对健康方面的益处，并使其与功效研究中使用的剂量和形式一致。

卫生保健部门通过提供益生元可以改善健康的令人信服的数据，有助于卫生保健部门在没有正式建议的情况下做出相关的临床使用决定。

需要说明的是，本文中的观点大部分来自于《专家共识文件：国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）关于益生元定义和范围的共识声明》。并不代表新营养观点，整理出来，仅供大家参考。

益生元的定义

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