每一种药物的应用，都离不开耐药的问题，PARP抑制剂也一样。有学者言，PARP抑制剂的耐药，势必会成为我们将面临的挑战。除了耐药，PARP抑制剂耐药后的复发转移也是很让人头疼的一件事，毕竟卵巢癌患者一旦复发，就容易陷入到“治疗→复发→继续治疗→继续复发”的境地中，最后病情变得无法控制，患者很难找到可用的药物。
其实是有的。从PARP抑制剂药物本身来讲，一些独特的药物机制，比如低耐药、高透膜、高选择、高捕获等特性——如果这些特性可以协同作用，再加上PARP抑制剂合成致死的能力，PARP抑制剂也许就能够持续有效的让肿瘤细胞凋亡。
说到靶向药耐药，就不得不说到一种运转蛋白：糖蛋白（P-gp）。目前，在多种实体瘤中均发现了P-糖蛋白的表达，并且经过化疗后，P-糖蛋白的表达会升高，引起药物耐药，还会导致患者的预后变差[2,5]。
因为细胞会通过P-糖蛋白介导的主动转运，将很多药物转运到细胞外，无论是PARP抑制剂还是化疗药，如此一来降低药物在细胞内的积累，导致药物疗效的降低并产生药物抵抗，最终多药耐药。
而不会和P糖蛋白结合的药物，P-糖蛋白就无法将其赶出细胞，间接的导致了药物的耐药性降低，有效性大大增加，比如帕米帕利，就曾让反复复发的卵巢癌患者达到了完全缓解，并且持续的缓解时间长达三年。
“高透膜”的意思就是，药物很容易就能穿透细胞膜到达细胞内，而对于临床治疗来讲，吃多少量的药并不是关键，最终得看有多少药物能到达癌细胞内部。
研究数据显示，帕米帕利和尼拉帕利就具有较高的透膜性，透膜性包括了溶解度和渗透度两个数据：溶解度指药物溶解在血液中的能力，渗透度则类似于药物进入细胞的能力。以帕米帕利为例，它的溶解度是其他PARP抑制剂的几倍到几十倍，渗透度同样也是其他PARP抑制剂的几倍到几十倍，具有较高的溶解度及高渗透性，被生物药剂学分类系统划定为2类接近1类[4]。
由于像卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等多种肿瘤都有可能发生脑转移，且预后极差，在这样的高透膜能力的支持下，提示帕米帕利甚至可以穿透药物难以穿透的血脑屏障，让潜在的脑转移患者也能从中获益。
我们都知道，PARP抑制剂是通过对PARP蛋白进行抑制或捕获来起到抗肿瘤的作用的[3]，因此药物首先要“认出”PARP蛋白，才能对它进行抑制。
就像唐伯虎点秋香，能认出秋香的唐伯虎，点一次就能点到秋香，而认不出秋香的唐伯虎，就需要消耗多个唐伯虎才能点到秋香了。
帕米帕利就具有高度的“认出”的能力，能够高度的对PARP-1/2蛋白进行选择并抑制，该药物在浓度极低时，就可以“认出并杀死”一半的肿瘤细胞，优于其他常见的PARP抑制剂。
如果说高选择是“认出”，那么高捕获就是“抓住”。
他拉唑帕利、帕米帕利和奥拉帕利对PARP-DNA复合物的捕获能力很强，并且随着时间的推移，仍然能够平稳的维持着对PARP-DNA复合物的捕获能力，死死的抓住它来使肿瘤细胞凋亡。就像抓娃娃机一样，有的娃娃机爪子很松，抓住娃娃后过一会儿就掉了，而这些娃娃机（帕米帕利、奥拉帕利）抓得很紧，能够一直抓住娃娃不松爪。数据显示，在12小时中，帕米帕利对PARP-DNA复合物的持久捕获率超过了80%，而奥拉帕利的捕获率在12小时后也有72%[4]。如果一个药物可以符合以上四种特征，那么这个药物会带来什么样的效果？其实帕米帕利就是一个这样的药物，它可以的很容易进入肿瘤细胞，进入之后不会被P-糖蛋白泵出来，并且很轻松的就能找到肿瘤细胞的“弱点“，紧紧抓住不放。这些特征，造就了帕米帕利优秀的肿瘤控制疗效，因此在临床试验中，它展现出了良好的卵巢癌治疗效果。从目前的数据来看，帕米帕利单药用于铂敏感（PSOC）和铂耐药（PROC）患者的客观缓解率（ORR）分别达到68.3%和32%，中位无进展生存期（PFS）分别达到15.2个月和6.2 个月，中位缓解持续时间（DOR）分别为13.8个月和11.1个月[1]。总的来说，一个药物优秀的特性会为我们带来很大的获益，相信在不久后的将来，帕米帕利将会给我们更加亮眼的成绩，同时我们要相信，未来也会有越来越多拥有不同优势的药物为癌症患者发光发热！下方是“滚蛋吧！化疗君”群，欢迎对化疗不耐药、效果不满意、甚至感到恐惧的“志同道合”病友一起加入群聊~让我们一起顺利扛过化疗期，拥抱美好的康复生活！
