同属免疫治疗，癌症疫苗开发却相对落后：哪些问题有待解决？
癌症免疫治疗是肿瘤学中最有前途的领域之一，旨在增强免疫系统对肿瘤细胞的识别，最终实现疾病控制或者生存获益。以CAR-T为代表的细胞治疗及免疫检查点阻断性抗体是其中最被关注的例子，这两种治疗策略都已在不同的恶性肿瘤中提供了临床获益，由此获得了监管机构的批准以及2018年诺贝尔生理学或医学奖。
治疗性癌症疫苗的研究结果则相对令人失望，大多数制剂未能显示出临床获益，目前仅有一款在2010年获得FDA批准的产品，也就是系列启动篇中曾介绍过、命运多舛的Provenge。
今天的癌症疫苗系列文章，我们将关注治疗性癌症疫苗开发中存在的那些尚未得到解决并最终造成了开发进度的相对落后的主要问题。
抗原的选择
癌症疫苗可靶向的抗原分为两类：肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异抗原（TSA）。
肿瘤相关抗原（TAA）
TAA属非突变蛋白，可能是过度表达（如HER2、端粒酶）、组织分化部分（如酪氨酸酶、Melan-A）或者癌症胚系（如MAGE、NY-ESO），不一定具有肿瘤特异性，会在肿瘤细胞优先或异常表达，但是也可能在正常细胞呈现一定水平的表达。
由于TAA容易识别，过去的癌症疫苗试验中，优先选择的便是靶向TAA。然而另一方面，由于TAA是非突变蛋白，与之以高亲和力结合的T细胞通常会被排除出免疫应答T细胞库，发生中枢/外周耐受。
肿瘤特异抗原（TSA）
包括致癌病毒抗原（Oncoviral Antigen）和新生抗原（Neoantigen），具有肿瘤特异性。由于不会出现中枢耐受，TSA通常具有高度免疫原性。
致癌病毒抗原是在病毒诱导的癌症中识别到的，例如人乳头瘤病毒（HPV）相关的宫颈癌、乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌以及人疱疹病毒8型（HSV-8）相关的卡波西肉瘤。
肿瘤新抗原是在致癌过程中获得的体细胞突变的产物，是由致癌驱动突变编码，可能在不同患者和肿瘤类型中都普遍存在（共享新生抗原），但大多数都是个别患者的肿瘤所独有的（私人新生抗原）。
理想的癌症疫苗靶向抗原，应该仅在癌细胞表达、不在健康组织表达，即具有最佳的肿瘤特异性且不会出现中枢耐受。新生抗原具有该特点，然而由于其很难识别，在过去限制了相关药物的开发。
通过整合肿瘤测序与MHC结合表位预测，有可能在单个患者的水平上定制肿瘤新生抗原选择。近几年来，随着更快更便宜的下一代测序技术和更精细的生物信息学预测工具的出现，针对肿瘤特异性新生抗原的个性化癌症疫苗成为可能，早期临床数据充满希望。
肿瘤异质性
肿瘤不是单一生物实体，它们会在治疗、免疫、代谢和肿瘤微环境（TME）施加的各种内在和外在压力下不断演变。具有高度瘤内异质性（ITH）的肿瘤，通常预后会比较差。作为治疗耐药的一个主要决定因素，在考虑如何更好地指导治疗策略时，应该将ITH视为一个基本面。
理论上来说，低肿瘤负荷患者和前线治疗是降低ITH的一种方法。在初治患者中，癌症疫苗可能会引发更强大的免疫应答。此外，预防性癌症疫苗则是一种更为大胆也充满希望的方案，尤其是针对患有肿瘤前病变的个体。
与其他平台（基于病毒/细菌、肽、细胞））相比，基于基因的疫苗可更好靶向ITH，因为后者能够引发针对不同表位的抗原特异性免疫应答，而这可以通过每次疫苗接种中插入编码不同新生抗原的序列得到实现。此外，即便时间推移、肿瘤演变，基于基因的平台也可实现无限次的疫苗接种。通过插入多种不同新生抗原序列，免疫优势可能出现并削弱ITH的影响。
冷～热TME
免疫逃避机制是削弱治疗性癌症疫苗疗效的主要障碍，实体瘤尤其明显。公认的机制包括了炎性肿瘤T细胞耗竭、免疫豁免型肿瘤缺乏T细胞浸润以及免疫沙漠型肿瘤抗原呈递过程缺陷，即冷TME。
加热TME、从而提高抗肿瘤免疫的潜在策略包括：A）靶向细胞代谢和某些代谢物，B）靶向表观遗传调节剂，C）诱导激活先天免疫传感系统，D）创造炎性TME。
一个值得注意的问题是，肿瘤细胞与其TME之间的相互作用可以破坏正常组织稳态，将TME转变为促进转移的状态。此外，原发肿瘤部位和转移性肿瘤的免疫浸润组成可能具有显著差异，从而引发对免疫治疗的不同应答。
结语#
虽然存在以上诸多问题，但是整个癌症疫苗领域从未停止过前进的步伐。事实上，不同平台的几乎所有试验都产生了强有力的证据，表明癌症疫苗具有良好的毒性特征和免疫原性，这也是癌症疫苗学得以恢复的两个基本支柱。
在过去的十年中，疫苗递送平台、免疫基因组分析工具和抗原/表位选择等相关技术已发生了长足的进步，不少癌症疫苗已经在早期临床试验中显示出了诱导肿瘤特异性应答的能力，有些还观察到了显著的临床缓解。
值得注意的是，为应对2019年底开始肆虐并持续至今的新冠肺炎大流行，新冠疫苗以创纪录的速度得到开发。而这主要依赖的，便是用于癌症疫苗开发的制造基础设施和技术平台。反过来，针对新冠病毒大流行的研究、临床数据和基础设施，可以进一步加快癌症疫苗的开发进程。
癌症疫苗系列的下一篇，我们将聊一聊这种彼此成就的关系，敬请期待！
主要来源：Ann Oncol等