PLoS Genetics：科学家发现14种导致肥胖的基因

在开发药物治疗肥胖症方面有希望的消息：弗吉尼亚大学的科学家已经鉴定出14种能引起肥胖的基因和三种可以预防体重增加的基因。这一发现为治疗这一影响40%以上美国成年人的健康问题铺平了道路。

“我们知道有数百种基因变异更可能出现在患有肥胖症和其他疾病的个体身上。但“更可能出现”并不意味着导致这种疾病。这种不确定性是利用群体基因组学的力量来确定治疗或治愈肥胖症的目标的主要障碍。为了克服这一障碍，我们开发了一个自动管道，同时测试数百个基因在肥胖中的因果关系。我们的第一轮实验发现了十几个导致肥胖的基因和三个预防肥胖的基因，”UVA艺术与科学学院的Eyleen O'Rourke说，医学院细胞生物学系和罗伯特·M·伯尔尼心血管研究中心。“我们预计我们的方法和我们发现的新基因将加速治疗的发展，以减轻肥胖的负担。”

肥胖与我们的基因

O'Rourke的新研究有助于阐明肥胖、饮食和我们的DNA之间复杂的交叉点。肥胖已经成为一种流行病，其主要原因是高热量饮食中含有糖和高果糖玉米糖浆。越来越多的久坐的生活方式也起到了很大的作用。但我们的基因也起着重要作用，调节脂肪的储存，影响我们身体燃烧食物作为燃料的能力。因此，如果我们能够识别将过量食物转化为脂肪的基因，我们就可以寻求用药物使其失活，并将过量饮食与肥胖分开。

基因组学家已经确定了数百个与肥胖相关的基因，这意味着这些基因在肥胖人群中的流行程度要高于或低于健康体重人群。挑战在于通过直接促进或帮助防止体重增加来确定哪些基因起着因果作用。为了把小麦和谷糠分开，奥洛克和她的团队转向了一种叫做秀丽隐杆线虫的普通蠕虫。这些小虫子喜欢生活在腐烂的植被中，喜欢吃微生物。然而，他们拥有我们70%以上的基因，而且，和人类一样，如果他们摄入过量的糖，他们就会变得肥胖。

这些蠕虫对科学产生了巨大的好处。他们已经被用来解释普通药物，包括抗抑郁药百忧解和葡萄糖稳定二甲双胍，是如何起作用的。更令人印象深刻的是，在过去的20年里，三项诺贝尔奖因发现细胞过程而获得，这些细胞过程最初在蠕虫身上观察到，但后来发现对癌症和神经退行性变等疾病至关重要。它们也是基于RNA技术的治疗学发展的基础。

在科学杂志《公共科学图书馆·遗传学》（PLOS Genetics）上刚刚发表的一项新研究中，O'Rourke和她的合作者利用这些蠕虫筛选了293个与人类肥胖相关的基因，目的是确定哪些基因实际上导致或预防肥胖。他们通过开发一种肥胖蠕虫模型来实现这一目标，给一些人喂食常规饮食，另一些人喂食高果糖饮食。

这种肥胖模型，再加上自动化和有监督的机器学习辅助测试，使他们能够识别14个导致肥胖的基因和3个帮助预防肥胖的基因。令人感兴趣的是，他们发现阻断阻止蠕虫肥胖的三个基因的作用也能使它们活得更长，具有更好的神经运动功能。这些正是药物开发者希望从抗肥胖药物中获得的好处。

当然，还需要做更多的工作。但研究人员表示，这些指标令人鼓舞。例如，在实验室小鼠中阻断其中一个基因的作用可以防止体重增加、改善胰岛素敏感性和降低血糖水平。研究人员说，这些结果（加上所研究的基因之所以被选中是因为它们与人类肥胖有关）预示着这些结果也将适用于人类。

O'Rourke说：“迫切需要抗肥胖疗法来减轻患者和医疗系统的肥胖负担。”。“我们将人类基因组学与模型动物因果关系测试相结合，有望产生更可能在临床试验中成功的抗肥胖目标，因为它们预期会提高疗效并减少副作用。”

JOURNAL PLoS Genetics

DOI 10.1371/journal.pgen.1009736 

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