2019肺癌靶药爆发年，重磅盘点各大靶点新贵
高效低毒靶向药在晚期肺癌治疗中至关重要，精准医学成功大幅度提升了晚期患者的生存期。近几年，国内肿瘤治疗紧跟世界舞步，一些如奥希替尼、艾乐替尼、色瑞替尼等好药的强势上市让众多国内患者拨云见日，带来新希望。2019年，更多新的靶向药正蓄力待发涌入中国市场。已有不少好药已获得国家CDE受理审评上市，跨及数个靶点，小编今天就抢先给大家介绍数个值得期待上市的热议药。
EGFR篇
首个国产三代药上市在望，引领诸多风采各异的新型药
1. 首个受理审评的国产三代TKI，艾维替尼控制率达75%
艾维替尼（Avitinib，AC0010）是由艾森生物自主研发的国内首个第三代EGFR靶药，如同奥希替尼（AZD9291），它对EGFR常见敏感突变（19del/L858R）及T790M都有抗癌活性。该药的1期试验共纳入52例既往经过EGFR靶药治疗进展的患者，二线使用艾维替尼治疗，其中87%（45例）为T790M阳性。结果显示，患者的总体客观有效率（ORR）为36.5%，疾病控制率（DCR）为75%。亚组分析，T790M突变的患者有效率明显更高（42.2% vs 0%）。无进展生存期（PFS）的估计范围为14.0至35.6周。
优先审评，国内有望今年上市
2018年8月9日，CDE公示了第三十一批拟纳入优先审评程序药品注册申请的名单，其中备受关注的首个国产三代EGFR TKI-艾维替尼赫然在列，具体审评信息如下。
艾维替尼为国产三代EGFR靶向药，研究数据展示了可观的治疗作用，希望该药能尽快获批，为国内患者带来更多选择。
2. 新一代EGFR–TKI达克替尼显著提高生存期
达克替尼（Vizimpro，Dacomitinib）是美国制药巨头辉瑞研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物。2018年9月27日，美国FDA批准达克替尼一线治疗19del 和 21-L858R突变 的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2018 年5月21日获得 CDE （药品审评中心）承办受理，并获优先审评资格。预计会在2019年夏季上市。
2018年ARCHER 1050研究显示，二代达克替尼和一代吉非替尼的客观缓解率相似，分别为75%和 72%。但其无进展生存期为14.7个月，持续反应时间为14.8个月；比吉非替尼治疗提升半年。说的通俗点，就是二代达克替尼更不容易耐药。
与接受吉非替尼治疗的患者相比，达克替尼组患者的总生存期达到34.1个月，将近3年，较吉非替尼的26.8个月而言，提高了7.3个月。30个月的总生存率提高至56.2%（吉非替尼46.3%）。
3. 针对20ins的好药——波奇替尼
EGFR罕见突变一直是个难以攻克的点，一直以来首推阿法替尼，但疗效有限。2018年WCLC大会上，波奇替尼（poziotinib）的报道为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。该药为Spectrum Pharmaceuticals公司研发，细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比，其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度（即标准IC50浓度）最低，表现出强势的抑癌效应。
波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心（MDACC）进行。试验队列分为两组（EGFR-20ins+及HER2-20ins+），纳入治疗线数≥1的56例NSCLC患者（排除T790M+）.对于EGFR-20ins+的患者，波奇替尼ORR达55%，创下新高，中位PFS达到5.5m。
波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%，PFS达5.1m。
4. 其他方兴未艾的EGFR三代药
艾氟替尼：
该药由上海艾力斯医药科技有限公司研制，又名AST2818。在剂量递增组的12例患者ORR为58%；另外还有4位患者达到SD，控制率（DCR）高达91%。在20mg剂量组，艾氟替尼就已经开始起效，一位肿瘤缩小50%，另外一位缩小超过20%。其中有1例患者，接受80mg的剂量后，达到CR（完全缓解），并且持续时间超过了8个治疗周期。多例患者的脑部病灶也出现PR（超过30%的缩小）。后续拓展试验的96例患者ORR达到66.7%，DCR高达95%！17例中有两例的脑部病灶达到CR，7例患者病灶达PR，颅内ORR为53%，8例颅内病灶稳定（SD），并无患者出现病灶进展，所有患者平均颅内病灶缩小42%。国产3代EGFR-TKI艾氟替尼的疗效非常可观，入脑效果强，且安全性也很好，非常具有发展潜力。我司目前有对接艾氟替尼试验，有意可以文末扫码进群报名。
AZD3759：
为阿斯利康新药，专攻脑转移。在BLOOM研究中的AZD3759组，纳入了20例脑膜或脑转移的L858R或19Del阳性NSCLC初治患者，均未行全脑放疗。颅内ORR可达到83%（14个PR及1个CR），最佳肿瘤中位变化率为-54%（缩小了54%）。对于颅外病灶，颅内ORR可达到72%（11个PR及2个CR），最佳肿瘤中位变化率为-50%（缩小了54%）。对于颅内病灶，总体ORR为65%，DCR达90%。数据所见，该药可谓控脑神器。
纳扎替尼：
Nazartini由诺华公司研发的，其II期试验共纳入45例21-L858R /19del的晚期初治NSCLC患者。试验的ORR为64%（29例），其中1例达到PR（完全缓解），DCR为93%。6个月PFS（无进展生存）率为83%，6个月OS（总生存）率为95%。入组时共有17例脑转移患者，53％患者有脑转移消退。
Lazertinib：
由韩国柳韩洋行研发，有着T790M阴阳通吃的特殊性。I/II期临床试验纳入105例经EGFR-TKI治疗过的患者，91例可评估患者中，ORR达到64%。其中T790M阳性的有76例，ORR 67%；阴性的ORR为47%，明显较低。9例脑转移患者的颅内ORR为56%。
TAK-788：
是武田制药研发的TKI（AP32788），可以抑制EGFR及HER2 20ins突变。试验纳入57例晚期NSCLC患者（经二线以上治疗占79%，20外显子突变有39名，HER2 20外显子插入突变13例，其余EGFR类型7例）。80mg-160mg剂量范围内时，在18例EGFR 20ins患者中，ORR为39%，DCR为94%。只有1例HER2 20ins患者达到PR。
Olmutinib：
由韩美研发的口服第三代T790M-TK。2016年5月，Olmutinib在韩国获批上市，用于既往接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFRT790M突变NSCLC患者的治疗。获批主要基于I/II期研究结果，有效率达到62%，控制率达到91%。FDA也于2015年12月21日授予该药突破性药物资格。
Mavelertinib：
由辉瑞研发。在1期剂量递增试验中，纳入26例既往EGFR靶药耐药的患者接受Mavelertinib（PF-7775）治疗，可评估患者为25例，T790M阳性占14例。总体有效率（ORR）为42.3%，控制率（DCR）为65.4%。
ALK篇
国产二代药有望近日上市，劳拉、布加好药涌入计日可期
1. 首个国产ALK二代药即将上市，恩莎替尼疗效媲美艾乐替尼
盐酸恩莎替尼（X-396）是贝达药业和控股子公司 Xcovery共同开发的高选择性第2代ALK抑制剂。2018年12月27日，该药上市申请得CDE受理，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的晚期NSCLC患者（受理号：CXHS1800044、CXHS1800045、CXHS1800046）。疗效性方面，恩莎替尼治疗克唑替尼耐药后的二线ORR为69%；颅内ORR为64%。如下图，恩莎替尼的一线及二线治疗，疗效都不亚于色瑞、艾乐及布加替尼这类进口名药，前途可期。这么一款好药一旦上市，确实给国内肺癌靶向又增添一名大将。
图片来源修改：医药地理
2. 二代药布加替尼，ALK/EGFR都有靶点
布加替尼（AP26113）是由Ariad(日本武田制药子公司)自主研发的二代ALK-TKI，有EGFR、ALK及ROS1多靶点。ATLA-1L试验结果成功惊艳众人，与克唑替尼头对头对比中的中位PFS有明显优势（未达到 vs 9.8m），在脑转移ORR方面也同样完胜克唑（78% vs 29%）。最新NCCN指南也将布加替尼添加到初治ALK+的一线治疗中，目前已经获得FDA批准上市。国内静候佳讯。
二线治疗中，布加替尼治疗克唑耐药后的ORR达到53%，中位PFS为12.9个月。在3个二代TKIs对比方面，ALTA研究中布加替尼的ORR为54%，优于艾乐替尼（ORR为50%）和色瑞替尼（ORR为36%）。另外，布加替尼对于C797S顺式突变亦有抑制能力，联合西妥昔单抗可以用于奥希替尼耐药后治疗，被冠名“第四代EGFR靶向药”。
3. 劳拉替尼国外上市，坚守ALK突变的最后防线
18年11月2号，FDA批准劳拉替尼（lorlatinib）上市，用于治疗ALK阳性（克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展，或艾乐/色瑞替尼一线治疗后进展）NSCLC患者。该药由辉瑞公司研发。Ⅱ期试验结果显示，对于初治的ALK阳性的NSCLC患者，ORR达到90%，DCR到97%；≥二线治疗的ORR达69%；甚至3-5线治疗的ORR依然达到39%，疗效惊人。无论既往用过几种靶药，包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。劳拉替尼也在各线治疗展示强劲的炉内控制力。最新的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗推荐。
其他靶点
HER2、RET、MET、NTRK靶向药不绝，齐力抗癌
1. HER2靶点：T-DM1、DS8201
T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine，Kadcyla)是一种新型抗体药物（ADC），由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成。该药由罗氏研发，最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。目前国外已上市。
DS-8201也是ADC，由Daiichi Sankyo日本公司研发。DS-8201通过一个四胎接头，将人源化HER2抗体与一种新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。在HER2阳性的实体瘤（包括结直肠癌和非小细胞肺癌）中，也观察到DS-8201的ORR达到38.7%，DCR达到83.9%。结果表明DS-8201a显示出抗肿瘤活性，并且在经过多线治疗的受试者中显示出持久的反应。国内外均未上市。
2.NTRK靶点：拉罗替尼、entrectinib
拉罗替尼 Vitrakvi（larotrectinib）为Bayer 和Loxo Oncology 共同开发，2018年11月27日获得FDA批准上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者。2018年10月ESMO年会上公布，在55名可以用 RECIST 标准衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能够达到80%的ORR。国内为上市。
Entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)由罗氏研发，近日已获得FDA优先审评，适应症是作为对具有NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤的选定成人和儿童患者，以及具有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。研究结果，54例NTRK融合阳性实体瘤患者的总反应率（ORR）为57.4％，中位反应持续时间（DOR）为10.4个月。中位PFS为11.2个月，中位OS为20.9个月。此外，在晚期ROS1阳性NSCLC 患者中，entrectinib的ORR为77.4％，中位反应持续时间（DOR）为24.6个月; 颅内客观反应率为55.0％。国内未上市
这两种药适用于各癌种，目前国内还未上市。
3.RET靶点：loxo-292、BLU-667
LOXO-292由Loxo Oncology公司研发，是一个具有高度选择性的RET抑制剂。在带有RET融合变异的非小细胞肺癌患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%，此外这款新药还展现出了持久的疗效。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。从结果看来，Loxo-292 对于RET基因突变和基因融合患者表现出强大的抗肿瘤活性，是非常值得期待的。
BLU-667是美国Buleprint研发的小分子RET抑制剂。2018年AACR会议报道了BLU-667一期临床试验的早期结果，14位RET融合NSCLC，7位部分缓解，5名稳定，客观缓解率50%，疾病稳定率86%。BLU-667对脑转移病灶有效。患者耐受性良好，且对既往失败的肺癌患者同样有效。
4.MET靶点：INC280、tepotinib
INC280（Capmatinib）由Incyte公司研发。Ib/II期试验纳入EGFR靶向耐药后出现MET阳性的患者，使用INC280+吉非替尼治疗的总体有效率为29%，MET GCN＞6的患者ORR为47%，MET IHC3+的ORR为32%。另一项II期试验，用INC280治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者，既往经过治疗的患者ORR为39.1%，初治患者可达到72%。
Tepotinib是默沙东研发的c-Met抑制剂，该药研究纳入具有MET14跳跃突变但不具有EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者，既往治疗线数不限。28例患者中，ORR为42.9%，DCR为64.3%。反应的持续时间为12.39个月。
这两个药国内外均未上市。
5. ROS1靶点：洛普替尼（多靶点）
除了以上说的entrectinib。洛普替尼（Ropotrectinib，TPX-0005）作为新一代的ROS1/TRKA-C/ALK抑制剂获得初步临床效果：14名ALK+NSCLC，4名患者稳定（SD）。对未经ROS1-TKI治疗的总有效率为70%；对ROS1-TKI耐药的总有效率为11%。对于NTRK融合阳性实体瘤，包括1例NTRK融合阳性类似发生于乳腺的分泌性肿瘤，洛普替尼均初步表现出了肿瘤抑制力。
6.BRAF靶点：达拉非尼+曲美替尼
达拉非尼，Dabrafenib（商品名Tafinlar），是一款BRAF抑制剂药物。曲美替尼，Trametinib（商品名Mekinist），为MEK抑制剂药物。两者均由由葛兰素史克GSK研发。2017年6月22日，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者。2019年1月7日，CDE受理了达拉菲尼、曲美替尼的上市申请。二期研究显示，晚期 BRAF V600E突变的非小细胞肺癌病人，受试者均接受过至少一线含铂化疗方案。研究显示，截止最终随访日期，ORR为63.2%，其中2名患者达到CR，34名患者达到PR，另外，mPFS达到9.7个月之久，37名患者（65%）PFS超过6个月，mOS至截止日期尚未完全达到。