FDA优先审查Opdivo治疗小细胞肺癌

百时美施贵宝（BMS）近日宣布美国食物和药品管理局（FDA）接受nivolumab（Opdivo）用于治疗伴有疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）的补充生物制剂申请（sBLA），并会优先审查这一项申请。

该sBLA是基于I / II期CheckMate-032试验的数据，针对之前接受过≥1次治疗后疾病进展的SCLC患者，单药nivolumab组患者的中位总生存期（OS）为4.4个月和1年OS %为33％。

CheckMate032研究是PD-1抑制剂（Nivolumab）单药或联合CTLA-4抑制剂（Ipilimumab）用于复发性SCLC治疗I-II期研究。共纳入了213例一线或多线含铂双药化疗失败后晚期SCLC患者，无论PD-L1表达水平高低，均可以入组。患者随机分配接受N单药（3 mg／kg，Q2w）或N＋I联合方案（N1 mg／kg +I 3 mg／kg或N3 mg／kg +I 1 mg／kg，Q3w，4周期后，N3 mg／kg，Q2w维持）。主要研究终点：客观缓解率（ORR）；次要研究终点：安全性、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和标志物分析。

试验设计如下

在Checkmate-032研究中，并没有发现SCLC PD-L1表达水平与免疫疗效的相关性。因此，需要探索其他的生物标记物对SCLC免疫治疗的影响，以便获取疗效预测标志物，寻找最佳获益人群。众所周知，checkmate-026试验，之所以逆袭，就是因为选择了肿瘤突变负荷TMB作为分析免疫疗效的biomarker，从此opdivo与TMB也就结下了不解之缘，那么TMB的表达高低是否影响opdivo±ipilimumab在小细胞肺癌中的治疗疗效呢？下面小编就TMB在ORR，PFS和OS的亚组进行疗效分析。

ORR

将患者的TMB进行全外显子测序检测，结果发现，在TMB可评估的211人中，O药组的客观缓解率（ORR）为11.3%（133人），O药+依匹单抗组的ORR为28.2%（78人）；其中，高TMB组的73人中，O药组的ORR为21.3%（47人），O药+依匹单抗组的ORR为46.2%（26人）；中TMB组的69人中，O药组的ORR为6.8%（44人），O药+依匹单抗组的ORR为16.0%（25人）；低TMB组的69人中，O药组的ORR为21.3%（42人），O药+依匹单抗组的ORR为46.2%（27人）。

中位无进展时间PFS

不过随访一年的PFS比率，O药单药组，高TMB组为21.2%，远高于中、低TMB组的3.1%。

O药+依匹单抗组随访一年的PFS比率，高TMB组为30.0%，远高于中、低TMB组的8.0%和6.2%，表现抢眼！

总生存期OS

O药单药组，随访一年的OS%，高TMB组为35.2%，高于中、低TMB组的22.1%和26.0%。

O药+依匹单抗组随访一年的OS比率，高TMB组为62.4%，远高于中、低TMB组的19.6%和23.4%，表现依然很抢眼！

扩展到整体实体肿瘤：共211例患者进行了TMB的评价，被分为了高中低分组。三组进行nivo+ipi联合治疗的一年PFS分别是30%、8%、6%。1年PFS率也达到21%、3%及无法评估。

小细胞肺癌是一种高度侵袭性疾病，大多数患者在诊断一年内复发。 这种癌症的总体预后仍然很差，近20年来没有新的治疗进展。小细胞肺癌2018 V2版本NCCN指南中也明确指出 nivolumab±ipilimumab可以治疗小细胞肺癌。FDA对该sBLA的优先审查，意味着纳武单抗有望扩展适应症，用于治疗那些已经接受过2线及更多线治疗后仍然疾病进展的小细胞肺癌患者。此外，checkmate-032试验显示高TMB组无论单药还是联合都有25%以上的患者生存期超过24个月，所以TMB表达高的患者，更容易从opdivo±ipilimumab治疗中获益!

参考来源

1. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J,et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-celllung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. LancetOncol 2016

2.ETOP WCLC 2017

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