FDA再批快速通道：IMM2-132获BLA许可申请优先审评---三阴性乳腺癌后线治疗方案的重要拼图
01
治疗三阴性乳腺癌的瓶颈
三阴性乳腺癌（TNBC）即没有表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和Her2基因的乳腺癌。由于这三个位点是绝大多数激素治疗的靶点，所以三阴性乳腺癌的具体治疗在此之前尚未有权威方案，FDA并未批准专门的治疗药物。由于绝大多数患者已在辅助治疗过程中使用过蒽环类、紫杉醇类和环磷酰胺等化疗方案，所以晚期转移性TNBC的治疗方案更加有限，通常的联合化疗为患者带来的PFS基本不会超过4个月（见表1）。基于三阴性乳腺癌日益庞大的患者基数以及相对空白的后线治疗方案，美国食品药品监督管理局(FDA)再开快速通道，批准了sacituzumab govitecan的生物制品许可申请 (BLA)的优先评审，用于治疗既往接受过至少2线以上治疗的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)的患者。
表1
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什么是sacituzumab，goviteca以及相关的研究 进展
Sacituzumab govitecan也叫IMM2-132，大家可能对这个药物相对比较陌生，它是一种抗体药物偶联物（见图1），该药由伊立替康的活性代谢产物SN-38与人源化单抗hRS7共价偶联而成。hRS7是抗滋养层细胞表面抗原（TROP-2）的单克隆抗体，多种人类肿瘤细胞表面表达大量的的TROP-2（乳腺癌90%），而这种抗原在正常组织中表达有限，所以hRS7能选择性地结合TROP-2，并把拓扑异构酶抑制剂SN-38有效地输送到这些肿瘤组织，从而达到靶向性杀伤肿瘤的作用。
图一
美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了IMM2-132的I期/II期篮式试验（basket trial）的结果，具体实验流程见图2。在II期的单臂试验中，共入组110例具有可测量病灶且接受过2线以上治疗的转移性三阴性乳腺癌患者，ECOG评分0-1，其中女性109名，男性1名，中位年龄55岁。给药方案为sacituzumab govitecan单药10mg/kg，分别于第1天和第8天给药，21天为一个治疗周期，直到出现疾病进展或无法耐受的不良反应，总体流程图如图2所示。至数据截止日期2017年6月30日，71名患者已去世，23名患者处于后续长期随访当中，16名患者仍然处于治疗阶段。
图二
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实验数据汇总
实验结果显示，110名患者中，客观缓解率为34%，其中3名患者达到完全缓解（CR）、34名患者部分缓解（PR），临床获益率达到45%（50/110，CR+PR+SD＞6个月），大约有74%的患者至少在一次影像学评估中，目标病灶大小出现过减小，这意味着绝大部分患者对于药物存在着一些反应。从生存周期上来看，结果显示mDOR为7.6个月，mPFS为5.5个月，mOS为12.7个月，其中11名患者的mPFS达到12到30+个月，具体结果如图3所示。
图三
在探索性分析中，各亚组的反应看起来相似。TROP-2表达似乎不影响活性。接受先前检查点抑制剂治疗的患者ORR值为47%(19人中有9人)，接受过三线或以上治疗的患者的反应相似(分别为36%和32%)。在是否存在内脏转移的患者当中，ORR分别为30%和50%，具体亚组分析数据如表2所示。
表2
此次研究中，药物不良反应基本临床可控，最常见的所有等级不良事件(AEs)是中性粒细胞减少症(63%)、恶心(63%)、腹泻(56%)、贫血(52%)、疲劳(50%)和呕吐(46%)。最常见的3级或4级严重急性中耳炎是中性粒细胞减少症(41%)、白细胞减少症(14%)、贫血症(10%)、腹泻病(8%)、低磷血症(8%)和疲劳症(7%)。8%的患者出现嗜中性热，严重程度主要为3/4级(7%)。本研究中，嗜中性粒细胞减少率归因于肿瘤微环境中SN-38的释放，因为这种AE在伊立替康化疗方案中非常常见。
该实验显示，Sacituzumab govitecan对于重度治疗后的复发/难治性的mTNBC患者，单药疗效非常显著，同时Sacituzumab govitecan具备可预测及临床可控的安全性。目前，IMM2-132的III期随机对照实验正在招募中，我们期待并且有理由相信，该药在未来可以填补三阴性乳腺癌后线治疗方案的空白，为更多患者带来福音。
04
TNBC患者的福音
尽管该药未来可期，但就目前现状，晚期转移性TNBC也并非无药可治，谈及乳腺癌，大部分医生和患者或许考虑到了ER/PR以及HER2，但我们不能忘记了BRCA，BRCA1/2是重要的抑癌基因和遗传易感基因，参与修复受损DNA，其突变携带者发生乳腺癌及其他恶性肿瘤风险显著增加，研究表明，BRCA1突变相关的乳腺癌多位三阴性乳腺癌。
PARP酶和BRCA蛋白共同在DNA损伤修复过程中发挥作用。PARP抑制剂可以阻断参与修复受损DNA的PARP酶，使BRCA1/2突变的癌细胞无法修复DNA损伤，进而激活自杀信号，引起癌细胞凋亡。同时，正常细胞由于存在其它DNA修复机制，依然可以存活。
2018年1月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PARP抑制剂奥拉帕利用于治疗携带BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，随后，PARP抑制剂PARP抑制剂被写入2018版NCCN指南，成为HER2阴性转移性乳腺癌患者的推荐治疗选择。
BGB-290是强效、高选择性的PARP1和PARP2抑制剂，表现出强效PARP捕获活性，显著的血脑屏障穿透能力，对多种BRCA基因突变或同源重组缺陷的细胞系中表现出强效的抗增殖活性。
目前全国多家医院正在开展“一项评估BGB-290在携带BRCA突变的中国转移性HER2阴性乳腺癌患者的有效性和安全性的开放、多中心、2期研究”。本研究已获得中国国家食品药品监督管理总局的批件（批件号：2016L07047）。
现公开招募，如果您有意愿参加这项研究，并且符合以下基本条件：
1.年龄≥18岁
2.局部晚期或转移性乳腺癌且符合以下标准：
a.组织学或细胞学证实的HER2(-)乳腺癌（包括三阴性乳腺癌或者激素受体阳性的乳腺癌）
b.既往曾接受≤ 2线用于晚期或转移性疾病的化疗
注：以上为部分主要标准，最终入组标准由项目医生掌握。
如果您或您的亲友有机会参加本项临床研究，将接受研究药物PARP抑制剂治疗。研究期间您无需支付研究药物以及本研究相关检查（如：体格检查、血尿常规、血生化、心电图、影像学检查以及中心实验室的BRCA检测等）的费用。
您可在具有丰富临床试验经验医师的指导下，进行严密的用药观察和随访指导。
第一批启动的中心，如下：
湖南省肿瘤医院
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院
河南省肿瘤医院
徐州医学院附属医院
云南省肿瘤医院
浙江大学医学院附属第二医院
武汉大学中南医院
参加本项目需要去以上中心治疗，方便去以上医院再报名参加，如时间或距离上不方便，请后续关注有其他新增医院后再行安排
后续计划启动其他医院，如下：
中国医学科学院肿瘤医院
江苏省人民医院
四川大学华西医院
浙江大学医学院第二附属医院
江苏省肿瘤医院
吉林省肿瘤医院
中南大学湘雅医院
复旦大学附属肿瘤医院
辽宁省肿瘤医院
吉林大学第一医院
天津市肿瘤医院
中国医科大学附属第一医院
福建医科大学附属协和医院
吉林大学第二医院
北京大学人民医院
浙江省肿瘤医院
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