乳腺癌ADC新药蜂拥而出，解救HER2靶向耐药，高效、入脑强是重点！
近年，乳腺癌新研发了不少靶向HER2的新型ADC药物，一个接一个带来疗效惊喜。ADC（antibody-drug conjugates），即抗体药物偶联物，由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）、细胞毒小分子（cytotoxin，也称荷载payload）三部分组成，其中细胞毒性小分子通过偶联链连接至单抗。ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性到达肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低pH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒小分子，对肿瘤细胞进行精准高效杀伤。以下来看看乳腺癌五种HER2-ADC药物。
一、DS-8201：
可挽救赫赛汀和T-DM1耐药，入脑强，对HER2低表达也有效
DS-8201（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是阿斯利康和第一三共研发，上个月获得FDA加速批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。这些患者在既往接受过2种以上抗HER2疗法的治疗。这也就是说，DS-8201可以治疗赫赛汀（曲妥珠单抗）和T-DM1等耐药的患者。
该获批是基于DESTINY-Breast01的II期多中心研究数据。该研究纳入了经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受DS-8201治疗。入组患者中有38%为亚裔。患者既往接受针对晚期疾病的治疗中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗。结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR（客观缓解率）达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR（缓解持续时间）为14.8个月。结果意味着，在重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，DS-8201都能有非常令人满意的疗效和持久的获益。
中位PFS（无进展生存期）为16.4个月。中位OS（总生存期）未达到，1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，说明DS-8201治疗脑转移效果可观。
二、T-DM1：
首个上市的乳腺癌ADC药物，治疗赫赛汀耐药
T-DM1是乳腺癌最早上市的HER2-ADC药物，由罗氏和ImmunoGen研发。该药于2013年获得FDA批准上市。2019年3月27日，T-DM1在中国的上市申请获得CDE承办（JXSS1900012，JXSS1900013），7月纳入优先审评，预计2020第一季度获批。
T-DM1最经典的EMILIA三期研究纳入了接受过赫赛汀和紫杉醇的HER2阳性晚期乳腺癌患者，分为T-DM1组或拉帕替尼+卡培他滨组。结果显示，T-DM1成功将中位PFS延长了3.2个月（9.6 vs 6.4个月，P＜0.0001），同时也将中位OS延长（30.9 vs 25.1个月，P=0.0037）。两组的ORR分别为43.6%和30.8%，T-DM1更优，DOR为12.6 vs 6.5个月。
该药也基于KATHERINE研究获批用于术后辅助治疗。
三、RC48：
中国研发ADC药物，亮相国际乳癌大会
RC48是中国研发的首个ADC药物，荣昌生物研发。2019SABCS大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队公布了RC48-ADC在乳腺癌中的结果——C001 CANCER和C003 CANCER研究的汇总分析。两项研究均纳入HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+和FISH扩增）局部晚期或转移性乳腺癌患者。此次汇总分析包括了所有70例患者。基线时，87.1％的患者发生内脏转移，78.6％的患者接受了至少两线化疗，47例（67.1%）患者先前曾接受曲妥珠单抗用于新辅助或辅助治疗。近一半患者（42.9％）曾接受过HER2酪氨酸激酶抑制剂治疗，24例患者（34.3％）接受过2种以上HER2靶向治疗。ORR为31.4％（22/70），临床获益率（CBR）为38.6％，中位PFS为5.8个月。在接受≥1.5 mg / kg剂量的64例患者中，ORR为34.4％（22/64），中位PFS为6.2个月。接受1.5 mg/kg、2.0 mg / kg和2.5 mg / kg剂量患者的ORR分别为22.2％、42.9％和36.0％，中位PFS分别为6.2个月、6.0个月和6.3个月。
四、ARX788：
后线控制率达91.7%
浙江医院研发的HER2-ADC新药ARX788已经获得批准开展II/III期临床试验。I期临床试验在美国、澳大利亚及中国进行中进行，招募的患者均经曲妥珠单抗治疗后失败，其中47%的患者经曲妥珠单抗与拉帕替尼治疗失败。截至2019年11月20日，ARX788在48位可评估的参与者中的DCR为91.7%（44/48），包括19例部分缓解（PR）患者和25例稳定（SD）患者。在该试验中，患者的响应率与ARX788剂量水平相关，ORR和PFS随着剂量水平的提高而改善。ORR从0.33 mg/kg剂量水平的0%增加到1.3 mg/kg的56%，再到1.5 mg/kg的63%。在所有剂量水平下，ARX788的耐受性都很好，没有观察到剂量限制性毒性，目前尚未达到最大耐受剂量。在51例患者中，仅有2例3级及以上相关的不良事件，且这些不良事件是可逆的。
五、BAT8001:
治疗HER2靶向耐药初步疗效可观
由百奥泰生物研发。中山大学附属肿瘤医院的王树森教授团队在2019年SABC会上公布了关于新型药物BAT8001的一项I期研究结果。29例曾曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者联合化疗的HER2+晚期或复发性乳腺癌患者每21天接受BAT8001治疗，分5个剂量递增组(1.2 mg/kg、2.4 mg/kg、3.6 mg/kg、4.8 mg/kg和6.0 mg/kg)。主要终点是BAT8001的安全性和耐受性，次要终点是抗肿瘤活性。在6.0 mg/kg、4.8 mg/kg和3.6 mg/kg组中，5例患者出现了剂量限制毒性反应，最大耐受剂量为3.6mg/kg。29例患者中有14例(48%)发生了3级或以上不良事件，有一定的初步抗肿瘤活性，ORR为38%（11例PR）。
多种ADC新药在研
以HER2为靶点的ADC多个药物正在临床积极研究中，国内药企亦不示弱。除了上文提到的百奥泰的BAT8001、荣昌生物的RC-48，以及上文提到的浙江医医药与Ambrx合作的ARX-788，恒瑞、复星医药、复旦张江、科伦药业、三生制药、多禧生物等也在进行ADC药物研发，但多处于Ⅰ期或更早阶段。百奥泰的BAT8001跳过II期临床，成为国内首个进入临床III期的ADC药物。国内ADC项目多扎堆于HER2靶点，适应症主要是HER2过度表达的乳腺癌、胃癌等，期待ADC带给患者全新的靶向治疗时代。