干货很全！肝癌的新辅助和辅助治疗
今天给大家分享CSCO大会肝癌专场2中来自安徽省立医院肝脏外科的荚卫东主任给大家带来的肝细胞癌肝切除的新辅助与辅助治疗报告。肝癌的治疗目前大多集中在不可手术切除的肝癌患者的一线以及后线治疗。但是对于肝癌患者来说，手术是彻底清除肿瘤、获得长期生存的首选方式。但是,一般肝癌病人大部分都是到了中晚期才被发现,早期发现非常少,所以切除起来就比较困难，如何将不可切除的肝癌患者转变为可切除的患者以及如何做好术后辅助治疗延缓术后复发成为肝癌患者治疗中的一大难点。
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肝癌新辅助治疗篇
针对HCC的新辅助治疗，荚主任分三个层次进行报道。首先就是为什么要做新辅助治疗？其次就是哪些人需要新辅助治疗以及如何实施新辅助治疗以及证据
1） 为什么要实施新辅助治疗？
2018年欧洲肝脏研究学会（EASL）会以及美国肝病学会（AASLD）和2019年NCCN肝细胞癌（HCC）治疗指南中都提出针对早期肝癌的外科切除。
除了早期肝癌，2017年肝癌CSCO指南也指出中晚期肝癌患者也可以进行肝部肿瘤的切除。并提出术前的新辅助治疗。对于不能手术切除的肝癌患者，通过新辅助治疗可能导致肿瘤降期，从而部分患者可以获得手术切除的机会。降期后手术切除的肝癌患者可能获得长期生存。至于是否可以将疗效差的患者通过新辅助治疗变为疗效好的患者，尚未定论。
2） 哪些肝癌患者需要做新辅助治疗？
尽管TACE为中期肝癌的标准治疗，但由于肝癌的异质性，某些患者可以从手术切除中获益，而某些患者则只能接受最佳支持治疗。
Bolondi评分对中期肝癌进行了进一步分层，这一评分系统分4期，包含Child评分、肿瘤数量、大小以及是否存在门静脉血栓。Bolondi亚分期是由意大利博洛尼亚大学附属医院消化内科的Luigi Bolondi等人提出的，结合Child-Pugh评分、是否超出米兰标准范围在up-to-7标准内、ECOG PS评分和门静脉癌栓四个指标将BCLC B期肝癌患者细分为B1-B4期。
Bolondi再分期模型将患者分为B1组、B2组和B3/4组，并分析各组患者的预后，发现，B1组、B2组的患者手术疗效明显优于B3/4组
Bolondi再分期模型对中期肝癌患者肝切除术后生存具有良好的预测作用.B1期和B2期肝癌患者肝切除术后可获得较好的远期生存.
此外新辅助治疗针对BCLC-C期可手术切除的患者也有相关研究，发现术前TACE联合手术组的患者，其OS为28.3个月，而只做手术的患者，其OS为19.2个月。
亚组分析显示，PVTT I/II型的患者可在术前TACE治疗中获益。
3） 如何实施新辅助治疗以及证据
目前针对肝癌的新辅助治疗主要有系统放化疗，RFA、TACE、靶向治疗等。荚主任通过下面一系列的幻灯片讲述了术前TACE,HAIC以及术前适行放疗3D，90-Y微球放射栓塞、索拉非尼作为新辅助治疗的推荐级别以及证据级别。
针对BCLC-B期的肝癌患者，5项RCT的荟萃分析显示，术前TACE和手术相比，OS和DFS无明显差异。对于BCLC-C期的肝癌患者，但亚组分析显示，PVTT I/II型的患者可在术前TACE治疗中获益。推荐级别为III级
此外还有肝动脉灌注化疗（HAIC）在肝癌新辅助治疗的研究，TACE治疗与肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗最主要是适应人群的差异，TACE治疗主要针对中期肝癌患者，而HAIC针对的晚期肝癌患者，尤其是肝内病灶负荷较重的晚期肝癌。
针对BCLC-C期的患者，HAIC的推荐等级为III级。
7月8日，JCO杂志发表了一项由上海东方肝胆外科医院程树群教授牵头进行的多中心前瞻性随机研究，在HCC伴PVTT患者中前瞻性评估了新辅助三维适形RT的价值。对于可切除的HCC合并PVTT患者，相比于单独手术，新辅助RT可显著改善患者的OS和DFS率。所以术前适行放疗3D作为新辅助治疗的推荐等级为III级。
目前临床上已经有不少开始不适合做手术的肝癌患者，在接受90-Y微球放射栓塞治疗后，使肿瘤缩小到可以手术的范围内，最终再通过手术进行切除达到彻底治愈的目标。90-Y微球放射栓塞治疗法的出现，为广大的肝癌患者带来福音。推荐等级为III级。
除了局部处理方式之外，肝癌的治疗药物索拉非尼在肝癌也是开展了新辅助治疗研究。
经过SHARP研究和ORIENTAL研究对比，发现索拉非尼对亚洲患者的疗效与西方患者类似
针对新辅助治疗，START研究结果显示:针对无法手术的肝癌患者,索拉非尼(多吉美)联合TACE治疗是能够有效提高疾病控制率，而且TACE联合索拉非尼使部分患者（14.8%）降期行手术切除。
索拉非尼联合HAIC也开展过类似的临床研究，这是一项在国内5家医院开展的随即、开放、平行的Ⅲ期试验，招募的247例患者按照1:1随即分配接受索拉非尼单药治疗或者索拉非尼联合HAIC治疗。
联合治疗组的中位生存期显著优于索拉非尼：13.37月vs7.13月，P<.001。联合治疗组的3、6、9月的生存率也是高于索拉非尼单药组。联合治疗组对不同的门静脉侵犯程度人群的生存期也是优于索拉非尼单药组。对总体生存相关因素的森林图分析表明，索拉非尼加HAIC在所有亚组分析中都具有临床益处。
该方案推荐级别为II级。
HCC新辅助治疗未来探索的方向主要是：
REFLECT研究就是对比仑伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼（sorafenib）在不可手术切除的晚期肝癌患者中一线治疗的结果，显示对于中国肝癌患者来说，仑伐替尼有更多优势。如果仑伐替尼作为新辅助治疗，那么是否会改变有效率？
此外，荚主任还提出索拉非尼联合化疗是否可以作为新辅助治疗呢？今年ASCO报道，索拉非尼联合化疗治疗进展期肝癌患者和索拉非尼单药相比，并没有显著改善TTP。
接下来荚主任给大家复习了下目前针对不可手术切除的肝癌患者免疫联合靶向药物的研究，但是ORR都是不错的。虽然这些研究都是针对不可手术切除的肝癌患者，但是还是可以看到降期得到缓解的希望，甚至后续手术治疗的希望。
今年AACR大会上报道的仑伐替尼+PD-1单抗帕博利珠单抗治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的Ⅰb期研究KEYNOTE-524中，研究者和独立第三方影像学评估的完全缓解（CR）率分别为3.3%和10%，ORR分别为36.7%和50%。中位PFS为 9.7个月。
可手术切除的肝癌的新辅助治疗近年来开始受到关注，本次大会上，报道了PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）联合CTLA-4抗体伊匹单抗（Ipilimumab）用于术前新辅助治疗的结果，中期分析结果显示29%的患者在6周后行肝切除获得病理上的完全缓解。
02
肝癌辅助治疗篇
相对于新辅助治疗篇，肝癌的辅助治疗已经进入CSCO指南中。2018年欧洲肝脏研究学会（EASL）会以及美国肝病学会（AASLD）和2019年NCCN肝细胞癌（HCC）治疗指南中都提出针对肝癌的术后辅助治疗。
CSCO指南中推荐的辅助治疗方案有TACE,干扰素，胸腺肽，槐耳颗粒以及索拉非尼单药或者联合化疗等
首先我们看下TACE作为辅助治疗是作为I级推荐，2A级别的证据。
干扰素仅推荐应用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后患者，术后干扰素的治疗的随机对照研究表明，术后使用干扰素治疗生存期38.8个月到63.8个月，无进展生存期从17.7个月提高到31.2个月，样本量236例。
现代中药槐耳颗粒具有一定作用，同济医学院陈小平教授团队进行的一项2：2入组的纳入1040例肝癌患者的临床试验表明，怀尔颗粒可以降低术后复发率约13%左右，延长4％等生存期，因此术后中药治疗能够发挥一定的作用。
术后是否要做索拉非尼的治疗，STORM研究表明索拉非尼治疗未降低术后复发率，该阴性结果可能原因为该研究纳入人群为肝癌中晚期患者。此外一项纳入中国296名患者的5项术后辅助治疗研究数据表明，在索拉非尼与对照组的比较重，总生存率或复发率无显着差异，没有令人信服的证据表明索拉非尼可作为切除后肝细胞癌患者的有效辅助治疗。
术后抗病毒治疗可降低肝癌患者的复发，推荐等级为II级。
目前肝癌的术后辅助治疗探索方向如下：和新辅助方向差不多。
最后借荚主任的幻灯片结束目前肝癌的新辅助和辅助治疗。