脑卒中患者的福音！干细胞疗法不断取得进展
本文首发自博雅干细胞，作者 江南大学 墨忆
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
今年2月，治疗缺血性脑卒中的干细胞新药（缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞）申请获得临床试验默示许可。最近，国内又有一项干细胞治疗脑卒中传来好消息——上海交通大学医学院附属仁济医院启动了“人源性神经干细胞治疗缺血性卒中的单中心随机对照研究”，为广大脑卒中患者的康复带来了福音。
众所周知，脑卒中已经成为威胁人类健康的第三大致死性疾病，其高致残率更是给患者及社会带来沉重的负担，目前缺乏确切有效的治疗手段。干细胞新药项目给脑卒中患者带来了新的希望。
随着干细胞治疗脑卒中临床试验的推进，越来越多的人关注这一方面的研究进展，在我们之前的推文中，介绍了国内对于干细胞治疗脑卒中的有关研究案例，可点击下面的链接查看： 我国干细胞治疗脑卒中的临床案例汇总
同样的，国际上许多国家对于干细胞治疗脑卒中也取得了许多的成果。下面，对国际上的一些干细胞治疗脑卒中的临床试验进行叙述，为大家介绍目前此疗法的研究进展情况。
新研究：用新的健康神经细胞取代中风患者的死亡神经细胞
最近，发表在PNAS上一项研究[1]引起了科学研究者的广泛关注——瑞典隆德大学的研究人员使用诱导性多能干细胞来源的皮神经元治疗中风大鼠。
研究人员利用在实验室重新编程的人类皮肤细胞来制造神经细胞，然后将它们移植到大鼠的大脑皮层，也就是中风后最常受损的部分。移植六个月后，新细胞修复了中风对大鼠大脑造成的损伤，成功地恢复了中风大鼠的活动能力和触觉。
执行这项研究的神经病学教授Zaal Kokaia介绍到，在移植六个月后，可以看到新细胞如何修复中风对大鼠大脑造成的损害。
研究人员使用跟踪技术、电子显微镜等方法来监控移植细胞的活性，以此表明它们确实在受损的神经回路中正确连接。他们已经看到，来自移植细胞的纤维已经生长到大脑的另一侧，即与没有移植任何细胞的那一侧建立了连接。
这项研究点燃了人们的希望，在未来，也有可能用新的健康神经细胞取代中风患者的死亡神经细胞。
近10年国际临床研究案例盘点
在国际上，干细胞治疗脑卒中的临床研究已经开展多年。2000年，美国宾夕法尼亚州的研究者对12位基底节区缺血性脑卒中患者采用立体定向的移植方法进行神经干细胞移植治疗[2]。随访1年的结果显示，6例患者的卒中量表评分有所提高，所有12位患者均未发现恶变及严重不良反应。在开展的临床Ⅱ期试验中，14位患者最终接受了干细胞移植治疗，研究者再次证实了细胞移植的安全性和可行性，且对日常生活改善有一定作用。
2005年，美国马萨诸塞州哈佛医学院的研究者对5例基底节区脑梗死合并神经功能障碍的稳定期患者实施了神经干细胞移植术[3]，所有患者移植后的MRI检查均提示移植区的信号增强，2例患者在移植后数月出现不同程度的构音、语言和（或）运动功能的改善，而且这种改善持续到术后4年。
2011年，日本学者为12例脑卒中患者静脉移植自体间充质干细胞，在移植后的2周内，部分患者的卒中症状得到了很大的改善。在对12例患者进行为期1年的观察中，没有发现任何与细胞移植相关的血清学和影像学异常，这进一步肯定了自体间充质干细胞移植的效果及安全性[4]。
图片来自：Brain, 2011, 134(Pt 6):1790-1807【4】
同年，巴西里约热内卢联邦里约热内卢大学进行了一项Ⅰ期临床试验[5]，对6例脑卒中后2-3个月的患者经动脉途径分别给予不同剂量的间充质干细胞，并通过美国国立卫生研究院卒中量表评分的变化来评估治疗的有效性。初步结果表明，随访6个月时，6例患者均未出现复杂并发症，且评分表的评分均较基线有所下降，其良好的结果为进一步探究间充质干细胞治疗脑卒中奠定了基础。
2013年，韩国学者进行了一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验，将脑卒中超过1个月的患者随机分为骨髓间充质干细胞组及对照组，对间充质干细胞治疗组实施自体间充质干细胞体外扩增后经静脉注射途径移植，并随访5年。试验初期85例患者参与，最终在访52例，包括间充质干细胞组16例及对照组36例。结果显示，两组的5年生存率分别为75.0%和41.9%。随访期间未发生明显的不良反应，证实该方法安全、有效[6]。
2014年，印度开展的临床Ⅱ期多中心平行对照实验，纳入了120名脑卒中患者，进行盲法评估，患者被随机分配到接受自体间充质干细胞静脉输注组或对照组，结果显示间充质干细胞移植对于脑卒中患者的治疗是安全的[7]。
2016年，英国研究者采用神经干细胞移植的方法来治疗慢性脑卒中患者[8]。I期临床试验采用开放、单一位点及剂量递增的实验方案，共招募13例年龄大于60岁、病程6-60个月的男性缺血性脑卒中患者，其中11例接受细胞治疗，在脑梗同侧壳核内立体定位注射单剂量细胞。近移植后2年，整体NIHSS分数改善2分，且与改善的神经功能有关。5年的随访结果显示，未出现免疫或细胞相关的有害事件。
此后，研究者根据临床Ⅰ期的试验成果，进行了临床Ⅱ期试验，以评价神经干细胞移植治疗的安全性和有效性。Ⅱ期试验长达12个月的随访结果显示，整个过程未出现细胞相关的安全问题，且15例患者临床相关功能有明显的改善。
展望
近年来随着干细胞及其作用机制研究的进展，各医学领域干细胞治疗的临床试验均取得了令人鼓舞的成果。在脑卒中的治疗研究领域，国内外众多的临床研究案例向我们展示干细胞对于治疗脑卒中有着良好的效果，为脑卒中疾病的治疗提供了新的方向。干细胞疗法也被认为是脑卒中后神经再生的潜在治疗战略之一。相信在不久的将来，会有更多病人受益于这项治疗。
参考文献：
[1]Activity in grafted human iPS cell–derived cortical neurons integrated in stroke-injured rat brain regulates motor behavior
[2]Kondziolka D . Transplantation of cultured human neuronal cells for patients with stroke[J]. Neurology, 2000, 55.
[3]Savitz S I , Dinsmore J , Wu J , et al. Neurotransplantation of Fetal Porcine Cells in Patients with Basal Ganglia Infarcts: A Preliminary Safety and Feasibility Study[J]. Cerebrovascular Diseases, 2005, 20(2):101-107.
[4]Osamu H , Kiyohiro H , Takuya M , et al. Intravenous administration of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in stroke[J]. Brain, 2011, 134(Pt 6):1790-1807.
[5]Battistella V , De Freitas G R , Da Fonseca L M B , et al. Safety of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with nonacute ischemic stroke[J]. Regenerative Medicine, 2011, 6(1):45-52.
[6]A Long-Term Follow-Up Study of Intravenous Autologous Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Patients With Ischemic Stroke
[7]Prasad K , Sharma A , Garg A , et al. Intravenous Autologous Bone Marrow Mononuclear Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke A Multicentric, Randomized Trial[J]. Stroke, 2014, 45(12):3618-24.
[8]Kalladka D , Sinden J , Pollock K , et al. Human neural stem cells in patients with chronic ischaemic stroke (PISCES): a phase 1, first-in-man study[J]. The Lancet, 2016:S014067361630513X.
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