反应物浓度与配料比—化学制药工艺学13

通过控制反应物的浓度和配料比，我们可以有效提高反应速率和选择性，高产率的得到高纯度的产物。

1 反应动力学与反应物浓度 

化学反应的速率与反应物的浓度有直接的关联。1867年G.M.古德贝格和 P.瓦格提出了质量作用定律，即化学反应速率与反应物的有效质量乘积成正比，其中的有效质量实际是指浓度。因此在条件允许的情况下，增加反应物浓度有利于反应的进行。

反应物在碰撞中一步转化为产物分子的反应，称为基元反应（分子碰撞理论参见：过渡态理论—有机反应机理系列4）。化学反应根据包含基元反应的数量可以分为简单反应（1个基元反应）和复杂反应（2个及以上基元反应）。其中简单反应可分为零级反应、单分子反应和双分子反应等。复杂反应可分为可逆反应、平行反应和连续反应。

(1)   简单反应

①零级反应：反应速率与反应物浓度无关的反应，如光化学反应和电解反应。

反应速率表达式：- dc/dt = k（其中k为速率常数）

② 单分子反应：只有一个分子参与的反应，如热分解、异构和重排反应

反应速率表达式：- dc/dt = kc（其中c为反应物浓度）

③ 双原子反应：有两个分子参与的反应，如加成和取代反应。

反应速率表达式：- dc/dt = kc_Ac_B

(2)   复杂反应

①    可逆反应：两个相反的反应同时进行，如酯化反应、乙醇钠的水解反应。

可逆反应的特点是正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和产物的浓度不再随时间变化。对于这类反应，可以用除去产物或者加入某一反应物的方法来破坏平衡，以利于正反应的进行。

实例1：酯化反应

根据速率表达式可知，只有增加乙酸和乙醇的浓度（无溶剂条件）和减少乙酸乙酯的浓度（一边反应一边蒸馏分离乙酸乙酯）才能提高酯化的反应速率。

实例2：乙醇钠的制备

用NaOH与乙醇反应制备乙醇钠，根据强酸制弱酸的原则这显然是不可能实现的。但乙醇钠的水解其实是一个可逆反应，尽管上述平衡中乙醇钠的含量很少，但我们还是可以按照化学平衡的原理，把其中生成的水除掉，那就可以让化学平衡向左移动。实际生产中就是利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠的。

实例3：麦尔外因-彭多夫还原

该反应是可逆反应，如果用过量的丙酮代替异丙醇，生成的醇会被氧化，得到醛或是酮(Oppenauer氧化)。为使反应向还原产物方向移动需要加入过量的异丙醇。

② 平行反应：反应物同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余为副反应。

实例4：氯苯的硝化反应

从两种反应产物的速率表达式可以看出，反应选择性与反应浓度无关，只于反应的速率常数成正比。可以通过改变温度、溶剂和催化剂等因素来调节k₁/k₂的比例。

③连续反应：反应物生成产物后，该产物会继续发生反应生成最终稳定的产物。

在反应初期和后期，连续反应的中间产物的浓度都很低，在反应过程中，其浓度随时间的变化会出现极大值，而产物必须通过中间产物产生，因此它的生成速率也将由低变高，再变低，从而使其浓度随时间变化的曲线呈自加速的S型。

实例5：丙烯的氧化

丙烯氧化就是一个连续反应，首先生成丙酮，继续氧化会生成乙酸。当丙酮的生成和消耗的速率相等时，丙酮的产率最高（P_max）

实例6：依达拉奉合成

依达拉奉合成中的中间体可以分子内成环形成依达拉奉，也可以继续与苯肼发生加成反应。为了提高主反应的收率，反应过程中要严格控制苯肼的浓度和用量。

2 反应物配料比

理论上来讲，所有反应物按反应的理论量加入是最符合绿色化学要求的，但化学制药中的化学反应极少是按理论量加入的。因为有些反应是可逆反应，有些存在许多副反应（平行/连续反应、反应物不稳定），而有的反应以反应物做溶剂，这时我们就需要适当增加一种反应物的用量。

实例6：乙苯的合成

一般乙苯合成反应需要加入过量的苯，这时因为该反应是一个连续反应，乙苯会继续与乙烯反应生成多取代乙基苯。此外该反应需要苯作为反应溶剂。

实例7：乙酰氨基苯磺酰氯制备

氯磺酸的用量越多，乙酰氨基苯磺酰氯产率就越高。这是因为如果氯磺酸的用量较少，生成的乙酰氨基苯磺酰氯会继续与硫酸（氯磺酸水解副产物）反应生成乙酰氨基苯磺酸。

实例8：苯巴比妥合成

苯巴比妥合成需要尿素过量，这是因为尿素在碱性加热条件下不稳定会分解成氨气和CO₂。

实例9：氟哌啶醇中间体的合成

过量的甲醛会与对氯-alfa-甲基苯乙烯生成1,3-二氧六环化合物。需要严格控制甲醛的比例并提高氯化铵的量，以提高主反应收率。